第一章
FXR拮抗剂的设计、合成与药理活性研究
1.前言
1.1.1代谢综合症简介
代谢综合症(metabolicsyndrome)是指生理代谢层面的心血管危险因子的聚集现象。这些危险因子主要包括:高血压(或血压偏高但未达高血压诊断标准)、血脂异常(dysliPidemia)(包含血中三酸甘油脂偏高、高密度脂蛋白胆固醇偏低等脂质代谢异常)、糖尿病(或空腹血糖偏高/葡萄糖耐受不良<glucoseintOlerance>)、肥胖(特别指中心肥胖<centra10besity>或称腹部肥胖)、以及高尿酸与凝血因子的不正常等等。肥胖、H型糖尿病、糖耐量异常、高血压、高甘油三脂血症等临床疾病的聚集绝非偶然。在1920年左右瑞典医师Kylln发现高血压、高血糖及痛风常出现~在同一病人的身上;1947年Vague发现上半身的肥胖常与糖尿病及心血管疾病相关;1988年美国著名内分泌专家Reaven发现了胰岛素抵抗、并胰岛素抵抗、高胰岛素血症、糖耐量异常、高甘油三脂血症高血压统称为“X综合征”(Syndromex)的概念，并认为与胰岛素抵抗有密切相关。现在医学界一般说的代谢综合征，即Reaven综合征。LLZ胆固醇的区分与危害胆固醇(cholesterol)，别名胆苗醇，是一种类固醇及街醇，固态之下是一种无色的结晶。他是在动物的细胞膜及血浆运输中发现的一种蜡质类固醇代谢产物[l]。
胆固醇广泛存在于动物体的细胞膜中，同时也是合成几种重要荷尔蒙及胆酸的材料。胆固醇可以分成三种，极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL一C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL一C)及高密度脂蛋白胆固醇(HDL一C)。若血液中胆固醇的总含量过高，则发生心血管疾病的机率会提高。胆固醇通常能在肝脏与细胞之间转运，并在必须的时候经由肝脏转换成脂蛋白供人体使用。胆固醇不溶于水，与低密度脂蛋白及高密度脂蛋白结合，随血液运行。尽管胆固醇在体内有着广泛的生理作用，但当其过量时便会导致高胆固醇血症，对机体产生不利的影响，血浆高胆固醇含量也是心脏病的一项重要指标[2]。
现代研究显示，如果低密度脂蛋白比高密度脂蛋白多出太多，血液中运行的胆固醇就会多于细胞所需的量，这时过剩的胆固醇会积聚在血管壁上，这个过程即动脉粥样硬化，会导致心脏病。但当胆固醇凝结在血管壁上将阻碍血流，严重时形成血栓，可能并发心血管疾病，如高血压、中风等。由此可见，动脉粥样硬化、静脉血栓形成、胆石症等与高胆固醇血症有着密切的相关性。胆固醇、甘油三酷都是脂肪类，就像油一样，不能溶于血液中。为了使胆固醇能够在血液中运输，不溶于水的脂质与蛋白质相结合，形成脂蛋白而溶于血液中。血液中有几种主要的脂蛋白形式，即高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白。认识低密度胆固醇与高密度胆固醇非常重要。低密度脂蛋白胆固醇(LDL一C)又称“坏”胆固醇，占总胆固醇的60%。尽管身体需要一定的LDL一C，但多余的LDL一C会钻入动脉血内皮，形成斑块，堵塞血管引起冠心病、脑梗塞，或者随着斑块破裂引起心肌梗死、碎死等严重后果。高密度脂蛋白胆固醇(HDL一C)又称“好”胆固醇，占总胆固醇的1/3，可以将多余的胆固醇转运出动脉，运回肝脏。血里还有一种血脂叫甘油三酷，血中甘油三酷升高可以使低密度胆固醇LDL一C升高，所以它是低密度胆固醇的帮凶[3]。动脉对于人体非常重要，它们负责把血液和氧输送至传体的各个重要器官。
如果低密度胆固醇增加，一旦高血压、糖尿病、吸烟等因素使内皮有漏洞，它们就会钻到动脉的内皮下面，形成动脉粥样硬化斑块。这种斑块就像潜伏在在动脉壁中的肿瘤，它的外面是一层包膜，内部就是许多聚集在一起的低密度胆固醇。血液里的低密度胆固醇越多，聚集在动脉壁里的就越多，斑块不断长大，使动脉逐渐狭窄甚至阻塞，影响血液和氧的输送，就会引起心绞痛、心肌缺血、脑梗死、脑软化等疾病。但更可怕的是，这些斑块像“定时炸弹”一样会在没有任何先兆时爆炸。由于胆固醇是一种脂质，它在斑块里越多，就越容易破裂。另外，低密度胆固醇越高还会引起内皮的炎症，使斑块的外膜变薄并且很脆弱，很容易破裂。一旦斑块破裂，“爆炸物”(从斑块内涌出的物质)会引发一连串的反应，使动脉迅速堵塞，引起急性心肌梗死甚至碎死。
1.1.2高胆固醇血症(Hypercholesterolemia)
高胆固醇血症是高脂血症的一种，通常所说的高脂血症主要是指血胆固醇和/或甘油三酷升高，是人体脂肪代谢异常的表现，其主要分为三类:高胆固醇血症、高甘油三酷血症和混合性高脂血症。血液中的脂蛋白包括血清胆固醇(TC)、甘油三醋(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL一c)、高密度脂蛋白胆固醇(LDL一c)和极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL一c)。近年来，名人碎死于心脏病的事件屡屡发生:54岁的爱立信(中国)有限公司总裁杨迈在运动时碎死;麦当劳全球董事长兼CEO吉姆.坎塔卢波因心脏病突发撒手人寰。另外，球星马拉多纳因心脏病发作与死神擦肩而过。而我国每年有大约260万人死于心血管疾病，每天大约7000人死于心血管疾病，大约每12秒钟1个。专家提醒，白领、骨干、精英如果不注重生活方式等预防疾病的问题，很可能这一辈子的收入有三分之一将花在治疗心脏病上。
目录
第一章FXR拮抗剂的设计、合成.............................1
1.前言.........................................................1
1.1.1代谢综合症简介................................................1
1.1.2胆固醇的区分与危害.............................................1
1.1.3高胆固醇血症(Hypercho1estero1emia)...............................1
1.1.4治疗高胆固醇血症的主要药物及其靶点.................3
2.2毗哇酮类衍生物...................................…47
2.2.1简介 ....................................……47
2.2.2反应条件的优化...................................48
2.2.3微波辅助的4一芳叉毗陛酮类.............................49
结论
FXR拮抗剂的设计_合成与药理活性研究及4_芳亚甲基取代吡唑酮类衍生物的方法学研，我们发展了一种简单，迅速而有效的，无溶剂，微波辅助的一锅法反应制备4一芳亚甲基毗哇酮衍生物的方法。并且整个过程中用到的试剂都已商业化，得到的目的产物收率从良好到优秀(51一98%)。这一方法学的广泛适用性非常适合合成小分子库从而帮助药物的发现。
参考文献
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