第1章绪论
1.1研究背景、目的及意义
现代新药研发的关键首先是寻找、确定和制备药物分子紀标。药物勒标是指具有药效功能并且能被药物作用的生物大分子，诸如受体、酶、离子通道和核酸等。药物分子的一系列重要功能均与勒蛋白特异性识别有着紧密的联系，它们之间相互作用的先决条件是药物能专一地识别紀蛋白即有专一的结合方式和专一的结合部位，从而实现其生物功能。
研究表明，大多数药物能和多个紀蛋白相互结合，对于勒标而言，也存在着多个药物与之相互作用，究竟哪些是必然现象？哪些又是偶然现象呢？ 一般认为，药物-勒标分子识别必然存在着普遍意义上的规律，在“基因密码”之外还应该存在着"结构密码” 因此，通过研究与理解这些相互作用的规律和详细信息，可使研究人员设计、修饰或发现某些药物配体，从而大大提高药物勒点研发的效率。研究表明，虽然勒蛋白在细胞内是通过与药物相互作用来行事其功能，但是药物与祀标蛋白之间的作用是由复杂生物网络所调控。因此，以全基因组为考察范围，观察药物对全局基因网络的作用模式的“网络药理学”（NetworkPharmacology)作为药物研发中的下一个研究方向近年来受到越来越多的关注。例如位于细胞膜上的表皮因子受体家族（ECFR)、血管内皮生长因子受体家族(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体家族等受体激酶和细胞内的非受体激酶以及其介导的信号转导网络为勒标的抗肿瘤药物的研究都是基于网络药理学这样新的视角。
然而，目前由于受到通量、精度和成本费用的影响，传统的实验手段用于阐明这些潜在的药物-祀标相互作用关系的应用难以广泛开展。这使得我们对药物分子的化学空间与紀标蛋白的基因空间之间存在关系的认识还是十分有限。例如，虽然美国国家生物信息技术中心（NCBI)的PubChem数据库存储了大量化合物的信息，但是每个化合物与之对应的目标祀标蛋白之间的信息数量还是非常地少这意味着许多潜在的药物-靴标相互作用关系仍未被发现。因此，迫切需要开发有效的计算方法来帮助研究人员挖掘药物与祀标之间相互作用的规律，从而为实验研究提供补充和辅助的证据。
1.2国内外研究现状
药物祀标是药物研发的基础，在过去的几个世纪中，人们很大程度上依赖于目前已知的500多个药物祀标来发现药物。这些药物都得到了很好地开发和利用，因而发现和鉴别新的药物紀标具有重要的意义如果能成功开发出一个新的药物祀标，这不仅意味着可以找到结构和机制全新的药物，而且还可以找到治疗以前一些无法治疗疾病的方法，所以寻找、确定和制备药物祀标分子一直是生命科学界中的重要研究的课题之一。
目前，常见的用于药物祀标发现的实验方法包括：差异蛋白质组学、微生物基因组学、核磁共振（NMR)技术、RNAi技术、细胞芯片技术、基因敲除动物和基因转染技术等然而，随着分子生物数据不断地增加，仅仅凭借传统的实验方法来进行高通量大规模地分析和研究已经不能满足当前药物研发的需求，既耗费大量的人力财力，同时研发新药的周期也非常的漫长，所以迫切需要借助计算机来幵发高效的计算方法，以便帮助研究人员快速有效地发现潜在的药物祀标之间的相互作用规律，加速药物的研发。
近年来，针对以上的问题，国内外学者已经开展了大量的研究工作，提出了多种预测方法来研究药物与祀标蛋白的相互作用。其中比较典型的方法有分子模拟对接文本挖掘法、半监督学习方法（NetLapRLS) 、基于核的回归模型方法（KRM) 、二分图局部模型方法（BLM) 以及基于分子特征的方法等。分子对接方法不能有效地应用到未知三维结构的蛋白质中，因而大规模使用该技术往往比较困难。文本挖掘技术通常基于关键字查询，存在化合物、基因名称中的冗余问题往往无法应用到最新的研究结果中。其次如何提高预测的精度也是一个有待解决的问题。基于分子特征的方法虽然融合了多种生物特征，但是该方法没能从网络自身拓扑上深入分析和研究药物-祀标相互作用的规律。其次随机选择正负样本，使得该方法也具有一定的局限性。
1.3论文主要工作
众所周知，新药的开发与研究是一个系统工程，投入很大，风险也非常地大。而在当代药物研发的过程中，发现和蹄选合适的药物祀点蛋白则是药物开发的第一步。因此，如何有效地预测药物-靴标相互作用成为当前研究的热点，其重要程度也是不言而喻的。本文提出了多种药物-靴标相互作用的预测方法，通过采集可靠的数据来源，提取多种生物信息特征（诸如蛋白质同源相似性、蛋白质序列特征、蛋白质功能信息、化合物结构相信性、化合物官能团信息以及药物祀标网络拓扑特征等），利用特征选择的方法对其进行特征蹄选，以寻找出更能够反映潜在药物4E标相互作用机制的最优特征子集，尝试着使用有监督和半监督学习的方法来解决药物-祀标相互作用网络预测的问题。
第2章药物-靶标相互作用网络预测相关知识......6
2.1靶标与药物的概念.........6
2.2机器学习基本理论......8
2.3图的基本理论.........10
2.4性能评价指标与方法........12
2.5本章小结..........15
第3章基于半监督学习方法预测药物-靶标互作对.......16
3.1引言......16
3.2数据集构建...........18
3.3方法概述......19
3.4结果与讨论.....21
3.5本章小结.........24
第4章基于二分图学习方法预测药物-靶标相互作用网络.....25
4.1 引言.....25
4.2数据集构建........26
4.3方法概述......27
4.4结果与讨论........31
4.5本章小结.......37
第5章基于图的半监督学习方法预测疾病相关的药物-靶标互作网络.....39
5.1引言........39
5.2数据集构建.........41
5.3方法概述........44
5.4结果与讨论.......47
5.5本章小结........53
第6章总结与展望.........54
6.1论文工作总结........54
6.2今后工作展望.......56
参考文献........64
第6章总结与展望
6.1论文工作总结
药物大多数都是通过与人体内的勒标分子相互作用从而产生疗效。蹄选和确定药物作用的新祀标已经成为当前新药研发的焦点。过去制药公司成功研究出一种新药并推向市场需要十几年的时间和耗费十几亿的资金，不仅耗费大量的人力物力，而且还制约了公司自身新兴技术的发展。自90年代以来，人类基因组测序取得了重大进展，这也使得利用计算机来发现药物作用的紀基因和勒蛋白，继而加速新药研发成为一种可能。而近年来通过生物信息学的方法来预测药物-勒标相互作用己成为国内外研究的一个热点问题。
本文以四类人类的药物勒1标家族（包括G蛋白偶联受体，酶，离子通道，核受体）作为主要研究对象，突破传统研究方法上的局限，从网络药理学的角度，融合了多种生物特征，利用特征选择，有监督学习以及半监督学习来开发预测药物-靴标相互作用的新方法。实验结果表明，通过采集可靠的数据源对多种生物特征进行特征优化，这对于预测药物-靴标相互作用起到了不可替代的作用。而使用合适的超参数选择方法对于分类器的预测精度也起到至关重要的影响。实验结果显示在预测药物-勒！标相互作用上我们的方法是可行的、有效的。从实践的意义上讲，我们的方法为发现药物与蛋白质相互作用的规律和机制，为人类相关疾病靴点的发现提供新的参考价值。
6.2今后工作展望
本文虽然基于统计学和计算机的知识开发了一些药物-勒！标相互作用新的预测方法，挖掘了药物-祀标网络的相关作用信息，探讨了它们生物学的意义。然而本文所作的工作也只是药物-靴标相互作用预测的一部分，而真正要揭示药物-革巴标相互作用的机制还有很多的路要走，还有很多的工作可以去做。而今后预测药物-祀标相互作用的研究主要可以从以下几个方面进行：
1.从蛋白质-蛋白质相互作用网络层上来说，蛋白质通常是在细胞内通过与其他的分子相互作用来行使自己的功能的。而目前绝大多的药物紀标都是蛋白质，因此通过研究IE标蛋白在蛋白质相互作用网络中的拓扑分布和结构域上组成的不同从而归纳药物祀标发现的规律，对于药物研发过程中药物勒标的选择具有一定的指导作用。
2.从药物的副作用角度进行药物-祀标互作研究，虽然研究人员通过不断的努力开发了许多新的技术和方法来发现潜在的药物祀标，但是最终要找到与之合适的药物相互作用且成功地进行临床应用的祀标蛋白并不是一件容易的事。由于革巴标蛋白与疾病相关，选择合适的药物可以调节紀标蛋白的生理活性进而改善疾病症状。然而，如果在调节的过程中药物不可避免地产生严重的作用，则对于蹄选出其相互作用的革巴标蛋白也是不合适的。因此将药物的副作用考虑到药物-革巴标相互作用研究中更具有一定生物学的意义。
3.从复杂生物网络出发研究药物-勒标相互作用，通过挖掘药物-靴标网络之间的拓扑信息；寻找在疾病相关网络中具有特定治疗通路的位点；分析靴标蛋在蛋白互作网络的分布规律这些手段来探讨靴标蛋白在调控网络表达中的生物学意义，从而为新药研发，老药新用提供更为科学，更为有效的技术方法手段。
展望后基因组时代，将生物信息学方法应用于研究药物祀标的蹄选的工作才刚刚起步，而其发展还有赖于生物学，化学，数学，计算机科学等多学科的共同进步，可以预见生物信息学在整个药物幵发的过程中其潜力是无限的，前景是广阔的，必将对新药的研发发挥巨大的推动作用和产生深远的影响。
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