前言
随着现代社会的发展，人们生活水平的提高，心脑血管疾病已成为人类死亡病因最高的头号杀手，也是人们健康的“无声凶煞”。在我国，冠状动脉硬化性心脏病成为导致人群死亡的主要疾病之一。特别是50岁以上中老年人健康的常见病，即使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50%以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理，全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。现已证实，血脂代谢异常是冠心病的主要发病机制。血脂是指血液中所含脂类物质的总称，主要包括胆固醇（TG）、甘油三酯（TC）、磷脂和游离脂肪酸（FFA）。血脂异常一般是指血浆中一种或几种脂质浓度，包括血浆总胆固醇（TC）及甘油三酯（TG）水平过高或血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平过低。
美国Framinghan研究证实，冠心病（CHD）、动脉粥样硬化(AS)等疾病的发生与血液中HDL-C水平呈负相关，与TC、LDL-C的水平呈正相关。前瞻性研究显示冠心病的发病率随着TC值而增高,另外一些依据则显示降低美国冠心病(CHD)人群的平均TC(及LDL)水平会使CHD发展减缓。回顾分析50年来我国健康人群血脂水平的变化结果显示[2]血液总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇随年龄的增加而升高，50岁以前男女物差别，而赵文化的报道为50岁以前的男性高于女性，50岁以后女性高于男性，高密度脂蛋白胆固醇岁年龄的变化不明显，男性低于女性。因而，血脂异常应成为中年男性及更年期以后女性关注的重点。并且值得注意的是[4]：中年人（45-59岁）和老年人（≥60岁）患病率接近，说明血脂异常的发病年龄趋向年轻化。因此，调节血脂水平，纠正脂代谢异常可以预防和减少相关疾病的发生率。目前临床选用的调制药物主要包括他汀类、贝特类、烟酸类等，但药物费用高，且有使肝酶升高，患消化道疾病、肌痛、肌炎甚至横纹肌溶解等疾病的副作用。而中药调脂则以疗效好、副作用小、廉价、药源广等特点，在临床上得到了广泛的应用。
本试验，为了提高难溶性药物大黄酸的血药浓度，在进一步的研究中，通过固体分散技术，利用水溶性载体PVP和PEG6000分别将大黄酸制备成三种不同比例的固体分散体，通过红外光谱法和差式热扫描量热法鉴定固体分散体是否制备成功，再由体外评价，筛选出最佳制备方案，然后将筛选出的固体分散体和单体大黄酸分别经口服给药，观察两者在药动学方面的差异，最后将单体大黄酸和固体分散体分别作用于实验性高脂血症模型大鼠，考察其二者在降脂及抗氧化作用方面的差别，为临床上前期研究开发大黄酸固体分散体新药奠定基础。
综上所述，大黄是一味有效的降脂中药，而大黄酸作为主要活性成分具有显著的降脂、抗氧化作用，其机制是通过降低人体TC、TG、LDL-C、VLDL和LPO的含量而达到降脂、抗氧化的作用。长期高脂血症可提高冠心病以及动脉粥样硬化性心脑血管病的发病率。实验证实大黄酸在降脂、抗氧化的同时可通过利尿、改善血液流变性等间接发生降压作用，对预防和治疗心脑血管疾病有积极的意义。生药大黄药源丰富、使用较安全、无毒副作用。大黄酸作为主要活性成分尚未广泛应用到临床治疗中，现利用药物制剂新剂型，将大黄酸制备成固体分散体，考察其在降脂、抗氧化方面作用是否优于单体大黄酸。此类研究现尚未见报道，而这正是本课题的主要研究目的所在。研究结果可为临床上开发及应用大黄酸更稳定更有效的新剂型奠定理论和实验基础。
第一部分大黄酸固体分散体基础性质的研究
材料与方法••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••18
讨论•••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••25
结论•••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••28
第二部分大黄酸固体分散体在大鼠体内药物代谢动力学的研究
材料与方法•••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••30
结果••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••37
讨论•••••••••••••••••••••••••••••••••••••40
结论•••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••43
第三部分大黄酸固体分散体对实验性高脂血症大鼠药效学的研究
材料与方法••••••••••••••••••••••••••••••44
结果••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••51
讨论••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••54
结论•••••••••••••••••••••••••••••••••••••••57
参考文献•••••••••••••••••••••••••••••••••••••58
结论
1大黄酸具有一定的降脂、抗氧化作用，并可保护受损的肝脏。
2将大黄酸制备成固体分散体后，使大黄酸的药理作用增强，其降脂、抗氧化作用进一步提高。