前言
胶质瘤是最常见的颅内恶性肿瘤，占全部颅内肿瘤的44.69%。胶质瘤当中又以星形细胞瘤最为多见，其次为多形性胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤和少枝胶质细胞瘤。该肿瘤恶性程度高，其生长常以单个瘤细胞的侵袭和局部浸润为主，故使得瘤组织和周边正常脑组织边界不清，术中难以区分以达到完全切除，使术后复发率增高!2]。尽管近年来影像学诊断技术、神经外科手术、化疗和放疗技术不断进步，但对胶质瘤治疗效果仍很差，在过去的30年中，对恶性胶质瘤患者的治疗没有突破性进展，大多在确诊后1年内死亡[3，4]。目前主要的治疗方法包括手术切除，术后辅以放疗或化疗，但尚无彻底治愈的治疗方法，患者存活期较短，高度恶性胶质瘤的患者存活期不足一年。由此证明，现有的治疗方法远未达到令人满意的程度。以往的细胞毒性化疗药物主要以破坏细胞的增值能力、干扰肿瘤细胞修复损伤DNA的能力为靶点来杀伤肿瘤细胞的方法，但介于肿瘤细胞对化疗药物的耐受性和药物本身的毒副作用严重影响了化疗的效果，制约其临床应用。提高胶质瘤的疗效，是神经外科急需解决的一个难题。
为了解决这一难题，近年来神经外科医生一直在做着不懈的努力，如功能MRI及肿瘤标一记在术中的应用，放疗剂量的改变，新型化疗药物及给药方法的临床使用等，但是肿瘤仍然或早或晚的要复发，其术后生存率，尤其是成人肿瘤的5年生存率仅为28%。由于基因治疗尚未能真正用于临床，因此诱导分化治疗倍受关注。诱导分化治疗是指应用某些诱导分化剂，提高细胞的分化程度，抑制肿瘤细胞的增殖，从而达到治疗效果。所以除手术之外，寻找一种新的抗胶质瘤化疗药就显得尤为重要。提高脑胶质瘤治疗效果是目前神经外科学界正着力解决的问题。化疗做为胶质瘤治疗措施之一，对抑制胶质瘤生长、延长病人生存期具有重要价值。目前临床应用治疗神经胶质瘤的化疗药物主要有5一氟尿嚓陡(5一FU)、顺铂(DDP)、氨甲喋吟(MTX)、丝裂霉素(MMC)、司莫司汀(MeCCNU)、洛莫司汀(CCNU)、双氯乙基亚硝脉(BCNU)等。
但这些化疗药物的副作用大，以及肿瘤耐药问题，影响化学药物的治疗效果，故寻找副作用小，不易引起肿瘤耐药的新药是神经科学界一直在努力的方向之一。西罗莫司(sirolimus，SRL)是从吸水链酶菌中提取的大环内醋类抗生素，结构与他克莫司(FK506)的相似。自90年代起，正式将它作为免疫抑制剂试用于临床，现在它在临床上己经较为广泛地应用于器官移植术后抗排斥反应151。结果显示它不仅是高效、低毒的免疫抑制剂，还降低了移植术后二次肿瘤的发生率。在心血管方面，西罗莫司药物洗脱支架能够明显降低靶血管的再狭窄率，其临床的安全性和有效性已得到肯定。而近期的一些试验研究结果显示，它靶向地作用于mTOR，对某些恶性肿瘤有着一定抗肿瘤作用。LuanFL等人在动物实验中发现了西罗莫司能够减少鼠肾癌母细胞肺部转移的发生率，某些实验中也发现了类似的抗肿瘤效应。研究者对这一现象进行了深入的研究，发现mTOR激酶是细胞生长的信号转导通路的中心调控者，对正常细胞的生长起着极为重要的作用[s]。
当西罗莫司靶向作用于mTOR，引起下游信号分子p70S6K、4E一BPI磷酸化水平的下调，抑制了mRNA的翻译和转录，细胞合成和代谢受到阻碍，细胞的生长和增殖将受到抑制。随着人们对细胞凋亡的不断认识，使用化疗药物诱导肿瘤细胞凋亡越来越吸引国内外科研工作者的目光。诱导肿瘤细胞的凋亡将成为以后肿瘤治疗研究中的主要目标和手段。从目前动物实验及临床应用的效果看，西罗莫司是一种疗效好、低毒、无肾毒性的新型免疫抑制剂件‘01。多项临床试验研究证实了该类药物的临床安全性和有效性。最近研究发现，SRL不仅是一种新型的抗移植排斥反应药物，还具有广泛的抗肿瘤的作用，如胰腺癌、肺癌、胃肠道肿瘤、肾癌等。体外实验显示，人类乳腺癌、神经胶质瘤、白血病、前列腺癌、卵巢癌、肾癌细胞对西罗莫司更加敏感;还发现SRL能抑制横纹肌细胞瘤、抑制癌细胞淋巴管转移及烟草中的致癌物质等。
这很可能与这些癌细胞的生长是依赖PKB/PI3K信号转导通路有关。近年来对西罗莫司的研究结果引起了国内外学者越来越多的关注，特别是在西罗莫司抗肿瘤作用方面作了大量的研究，研究发现西罗莫司能抑制多种肿瘤细胞的增殖，促进细胞分化，诱导细胞凋亡，抗肿瘤血管生成，与其他药物联合应用增强抗肿瘤作用等。它们针对肿瘤细胞的异常分子学特征，靶向杀伤肿瘤细胞，对正常细胞极少甚或没有杀伤作用。哺乳动物西罗莫司靶蛋白(mTOR)是PI3K/Akl信号途径中的蛋白激酶，能够活化核糖体蛋白激酶(P7056玛和真核细胞翻译起始因子4E结合蛋白l(4E一BPI)，从而促进了mRNA的翻译和转录，最终促使细胞从G:期向S期过渡，促进细胞的生长和增殖。该信号途径几乎存在于所有的正常细胞，转导生长因子和营养状况信号。mTOR在细胞生长信号的传导中扮演了非常重要的角色，因此又被称为细胞生一长的中心调控者，控制着多条调节细胞生长的信号转导通路[1v〕。下图为该信号途径的简易示意图。
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目录：
中文摘要 5-6
英文摘要 6
前言 7-10
材料与方法 10-15
结果 15-22
讨论 22-32
,......
综述 39-47
攻读硕士学位期间发表学术论文目录 47-48
中英文缩略词汇表 48-49
致谢 49
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