第一章绪论
1.1纳米技术与纳米药物
纳米技术(Nanotechnology)是指将原子或分子由微观尺寸组合或将宏观物质粉碎加工成粒径在1一loonm之间的技术。粒子尺寸小到纳米尺度时，由于粒径小而比表面积很大，会显示出许多与宏观尺度物质截然不同的特点，即纳米效应，包括表面与界面效应、体积效应、量子尺寸效应、宏观量子隧道效应和介电效应等。自上世纪开始，纳米科技已经在材料、冶金、化学化工、医学、环境、食品等领域展现出广阔的应用前景。美国国家科学基金会纳米技术高级顾问米哈伊尔·罗科预言:“由于纳米技术的出现，在今后30年，人类文明所经历的变化将比过去整个20世纪都要多。”
纳米药物技术是运用纳米技术制备而成的药物制剂，纳米药物中活性组分或载体尺寸在纳米尺度内是纳米药物的首要特征，也是纳米药物呈现纳米效应的重要基础。目前市场上的药物很多是疏水性的，这给药物在人体内的吸收利用带来很大问题，而且现在药物的研发越来越倾向于亲脂性药物，药物的水难溶性已成为困扰制药工业的首要问题之一。通常，提高难溶性药物生物利用度的药剂学技术主要有固体分散、环糊精包合和纳米药物技术等阵61，其中固体分散技术和环糊精包合技术在提高药物生物利用度方面作用有限，为提高药物溶出速度而大量添加的辅料或载体使有效药物成分含量大大减小，这样就会存在用药安全问题。纳米药物技术是解决药物水难溶性问题最为便捷高效的方法，也是纳米技术中最接近产业化、最具备发展前景的方向之一。
纳米药物按纳米化方法可以分成两类:纳米载药系统和直接纳米化。纳米载体包括纳米球/纳米囊、固体脂质纳米粒、微乳、纳米脂质体、纳米磁球、聚合物胶束、树状大分子及无机纳米载体等。直接纳米化是直接将原料药加工成纳米药物颗粒。纳米药物与人们的健康生活休戚相关，是当前国际科学研究热点之一，很多发达国家像美国、日本、英国等都将纳米医药技术作为优先研究项目予以重点支持，并相继开展了深入研究，近年来我国利用“973”和“863”计划，也部署了多个纳米医学和纳米药物的研究项目。
1.2纳米混悬剂
纳米混悬剂(nanosuspensions)是药物纳米颗粒的胶体分散体系，该技术解决了疏水性药物非溶解不能传送的问题，是一种新型给药策略，被认为是解决难溶药物溶解和吸收问题的最好方法之一。与脂质体、乳剂等脂质系统相似，纳米混悬剂技术可用于水不溶而脂溶性强的药物。另外，它还适用于水油都不溶的药物。
1.3结晶过程分析
如前所述，颗粒粒径大小及粒径分布直接影响纳米混悬剂的物理稳定性以及药效的发挥，液相结晶法制备纳微颗粒时，颗粒粒径、粒径分布以及颗粒的生长形貌都受结晶过程影响，下面将先讨论结晶过程对颗粒粒径的影响，结晶过程中晶体生长及晶体形貌影响研究将在第三章重点讨论。
1.4纳米混悬剂研究进展
一项医药技术由最初的理论提出到最终实际临床应用往往需要几十年时间，而纳米混悬剂在短短几年内就已实现产品上市。第一项纳米混悬剂专利于90年代初由Nanosyst~公司(现在为Elan公司)申请;2000年第一个口服片剂纳米混悬剂产品西罗莫司上市;随后第一个静脉给药纳米混悬剂产品白蛋白结合紫杉醇的纳米粒注射混悬剂(Abraxane)上市1791。纳米混悬剂是当前纳米医药研究领域的热点之一，还有很多纳米混悬剂正处在临床研究之中
1.5大环内醋类药物简介
大环内醋类抗生素包括14元环(红霉素、克拉霉素)、15元环(阿奇霉素)、16元环(卡波霉素、螺旋霉素)3大类。红霉素A于上世纪50年代就已经广泛应用于临床，70年代后期针对红霉素的大环内醋类抗生素结构改造产生了第二代大环内酷类抗生素，包括阿奇霉素、罗红霉素、氟红霉素和地红霉素。第二代大环内醋类抗生素抗菌谱比第一代有所扩大，抗菌活性增强，不良反应少，血药浓度高、半衰期长，被广泛应用于治疗各种组织感染疾病。红霉素的第三代衍生物统称为酮内酷类抗生素，包括特利霉素等，第三代大环内酷类抗生素具有独特的体外活性和耐药性表现，已成为治疗社区获得性呼吸道感染疾病的重要新药之一，特利霉素己于2001年在美国和欧洲一些主要国家上市销售。
第二章液相结晶法制备大环内醋类药物................19
2.1阿奇霉素介绍...........................................19
2.2试验原料与仪器设备......................................21
2.3试验内容..........................................................22
2.4分析与表征...................................................24
2.5结果与讨论..........................................................26
第三章大环内醋类药物晶体颗粒构建机理.............39
3.1前言.......................................39
3.2地红霉素介绍............................................48
3.3试验原料与仪器设备........................................................48
3.4研究内容.................................................................49
3.5晶习预测.......................50
3.6结果与讨论................................53
第四章结论.........................................65
参考文献..............................................67
结论
1.由溶剂缓慢挥发法得到地红霉素晶体，晶体呈两端突出的长方柱形，TG表征表明晶体中不含结晶水，XRD表征表明晶体晶型为稳定的Fromll型，FT一IR分析表明晶体化学组成没有改变。
2.应用MaterialSstudio软件中的TREoRgo程序进行xRn谱图的指标化计算，确定地红霉素晶体属于单斜晶系，计算得到的晶胞参数为:a=H.351(入)，b一12.541(A)，c一13.507位)，a一丫=90.00，p一05.77，受xRn谱图质量及计算准确性影响，上述计算结果与文献报道不完全相符。
3.应用MaterialSStudio软件中的BFDH模型和AE模型预测地红霉素晶体在真空环境下的理想晶习，预测结果表明二者与实验晶习都有明显差异。
4.考察晶体颗粒构建机理，研究溶剂效应对地红霉素晶习构建的影响，为考察溶剂分子之间、溶剂与溶质分子之间的相互作用，建立晶体层和溶剂层，利用分子动力学和分子力学方法计算溶剂层与不同晶面间的相互作用力，计算结果。
5.利用计算所得溶剂与晶面相互作用力修正晶体附着能，将修正附着能与晶面相对生长速率关联起来，结果表明考虑溶剂效应后(001)和(100)晶面相对生长速度较慢，而(10一1)、(011)、(O一11)、(110)晶面相对生长速度较快。最后由修正附着能计算考虑溶剂效应的晶体晶习，计算结果表明晶体晶习与实验晶习基本符合。