前 言
从中医理论上分析：方中留兰香辛，微温，归肺、肝、肾经，气芳香，辛香走窜，具有和气理中、祛风散寒、消肿散结、开窍通络、收敛止血之功，为方中君药；槐花苦，微寒，归肝、大肠经，有凉血止血、清肝泻火的功效，为方中臣药；瓦松酸、苦，凉，归肝、肺、脾经，具凉血止血、解毒、敛疮之效，与槐花同为臣药；煅炉甘石甘，平，归肝、脾经，具有解毒明目退翳，收湿止痒敛疮的功效，为方中佐药；冰片辛、苦，微寒，归心、脾、肺经，具有开窍醒神，清热止痛的功效，为方中使药。诸药相合，共奏清热祛湿、活血止痛、收敛止血、祛腐生肌之功效。
兰香痔疮栓的处方来源于某医院临床应用多年的医院制剂兰香痔疮膏。原制剂工艺极为简单，将处方中留兰香、槐花、瓦松水提，将最终得到的浸膏加入基质中，然后加入过筛的冰片和煅炉甘石，搅拌混匀，即得。其未经过合理高效的提取过程，有效成分也未通过科学方法进行测定，稳定性较差，质量难以控制，缺乏合理的质量标准。所得的兰香痔疮膏提取药物浓度低，疗效缓慢；使用方法也极为不便；使用之后药物残渣极易滞留于肛门及贴身衣物，不利于卫生用药。鉴于兰香痔疮膏具有显著的疗效，然而在制备工艺方面存在着巨大的空缺，故对其进行工艺及剂型改进显得尤为迫切。
......
第一部分 兰香痔疮栓的制备工艺研究
1. 兰香痔疮栓的制备工艺
取处方中留兰香、槐花、瓦松三味药材，加12倍量60%乙醇回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.28(60℃)的稠膏，减压干燥(80℃,-0.09Mpa)，得干膏，将干膏粉碎，过6号筛，备用。取适量的半合成脂肪酸酯，于55℃下熔化，按处方比例加入煅炉甘石（过9号筛）和冰片（过6号筛）搅拌混匀，再加入干膏粉（过6号筛）于40℃水浴中搅拌10min，注模，冷却固化，即得。工艺流程图如图1（见下页）：
兰香痔疮栓中各味药材（留兰香、槐花、瓦松、煅炉甘石、冰片）均由武汉神草中药饮片有限责任公司提供；经本院生药教研室鉴定均为正品；按《中国药典》2010 年版及 2015 年版内相关要求检验（中国药典 2015年版于 2015 年 6 月 5 日出版，于同年 12 月 1 日实施。而本课题正经历药典更换版本的时期，比较两版药典，发现与本课题研究内容相关的内容并未更改），均合格。
LC-20AT 高效液相色谱仪 （日本岛津公司）
SPD-15C 紫外检测器 （日本岛津公司）
GC-2014C 气相色谱仪 （日本岛津公司）
204AL 型电子天平 （梅特勒-托利多仪器有限公司）
613T 型便携式超声波清洗机 （深圳市浩拓电子科技有限公司）
HH-4 型数显恒温水浴锅 （江苏省金坛市荣华仪器制造有限公司)
DZHW 型调温电热套 (北京市永光明医疗仪器有限公司)
RE-501A 型旋转蒸发器 (郑州长城科工贸有限公司)
SHB-B95型循环水式多用真空泵 (郑州长城科工贸有限公司)
DZF-6050 型真空干燥箱 （上海博讯实业有限公司医疗设备厂）
四两装密封型高速中药粉碎机 （浙江瑞安市百信药机器械厂）
SJM2-10 鱼雷形栓剂模具 （长沙中亚制药设备有限公司）
GZX-9140MBE 型电热鼓风干燥箱 （上海博讯实业有限公司医疗设备厂）
XY-RBY-4 型自动融变时限检查仪（北京兴延诚博科技有限公司）
......
2. 兰香痔疮栓的提取工艺研究
2.1 提取工艺路线的设计
2.1.1 处方中各药材相关资料
兰香痔疮栓的处方由留兰香、槐花、瓦松、煅炉甘石和冰片五味药材组成，各药材相关文献资料如下：留兰香属唇形科植物留兰香 Mentha spicate L.的全草。夏、秋二季采收，除去杂质，鲜用或阴干。留兰香辛，微温；归肺、肝、肾经；具有疏风清热、解表和中、理气止痛的功效，用于感冒头痛、胃痛、咳嗽、腹胀、吐泻、痛经、肢麻、跌扑肿痛[3]。历代本草对留兰香记述不多但有提提及。明代的《滇南本草》中记载：留兰香治一切伤寒头痛，霍乱吐泻，痈疽疥癞诸疾。《岭南采药录》中提到：能调经散寒，治妇人经期腹痛。《生草药性备要》中则说：专散风寒湿热，治小儿乳咳。在贵州民间，常将留兰香用于蚊虫叮咬、无名肿毒、烧伤等局部炎症的治疗，效果较好。吕世明等[4]采用多种动物模型观察了留兰香对炎性反应的影响，结果显示，留兰香对蛋清、二甲苯引起的局部急性炎症有明显的抑制作用。宋妍等[5]对留兰香做了药效学研究，结果表明留兰香具有抗炎、止痛、抗溃疡、抗菌、抗病毒的功效。也有研究表明,留兰香某些成分具有调节胃肠运动的功能以及镇静、 缓解胃肠部痉挛的作用[6], 并具有抗细菌、真菌等作用[7]。现代研究表明，留兰香主要化学成分为黄酮类化合物、酚酸类化合物、挥发油类成分等。其中橙皮苷具有明显的抑菌能力，此外还具有抗炎、抑制氧化自由基、促进胃肠道平滑肌运动的作用[8-9]；迷迭香酸抗炎活性强，还具有清除自由基及抗氧化作用[10-12]。
湿热壅滞型痔疮主要以改善患处血液循环，促进新陈代谢，增加组织营养，促进炎症物质的吸收与消除，同时加强止血等达到治疗目的。留兰香成分较为复杂,主要为黄酮、酚酸、木脂素、甾类与脂肪酸类化合物等成分，而橙皮苷和迷迭香酸为其主要有效成分。槐花中主要含有三萜皂苷，还有黄酮类，又含鞣质[24-25]。其中黄酮类为其主要活性成分，含量较大，主要有芦丁、槲皮素和山柰素。瓦松含黄酮类化合物、有机酸类化合物、强心苷类等[26-27]，黄酮类主要为槲皮素和山柰素。煅炉甘石主要含有碳酸锌和氧化锌[28-29]，其中氧化锌具有抗菌、消炎、防腐、生肌、收敛等作用。冰片主要含有龙脑和异龙脑[30]。
......
第二部分 兰香痔疮栓成品的质量标准研究...................... 30
1. 兰香痔疮栓质量标准草案 ................................ 30
2. 药品质量标准草案起草说明............................... 33
2.1 概况 .................................................. 33
2.2 名称.................................................. 33
2.3 性状.................................................. 33
2.4 试剂、试药与仪器...................................... 33
2.5 定性鉴别方法的建立.................................... 34
讨论....................................................... 50
1. 关于制备工艺........................................... 50
2. 关于质量标准........................................... 50
结语....................................................... 52
讨论
1. 关于制备工艺
1.1 提取工艺中槲皮素和山柰素的测定
在提取工艺正交试验中选取橙皮苷、迷迭香酸和芦丁的转移率及浸膏得率为评价指标，而未选择臣药槐花和瓦松中均含有的成分槲皮素和山柰素。实则槲皮素和山柰素的含测中供试品溶液制备方法过于复杂，且已选的四个指标用于正交评价。故最终确定不将槲皮素和山柰素的转移率列入正交试验评价指标项。另外，在每条提取工艺的验证试验中测定了槲皮素和山柰素的转移率，旨在比较不同工艺之间槲皮素和山柰素的转移率。
1.2 基质的考察
由于半合成脂肪酸酯的晶型改变与温度的高低有关，温度越高转化越快；晶型改变会导致熔点升高，融变时限也相应的会延长[37]。同时药物加入到熔化的基质中时，融化基质的温度对药物的混合、混悬物的流动性、凝固成型状态均有一定的影响；注模的混悬物温度过高时药粉易结块，且冷却时间延长，药粉与基质分离，温度过低流动性差，不易混匀。故需对基质的熔化温度和注模温度进行考察[38]。
1.3 煅炉甘石和冰片的加入方法
由于煅炉甘石属矿物类药物，冰片为易挥发药物，因此不参与提取，而直接过筛加入基质中。冰片[39]为脂溶性成分，容易在油脂性基质中溶解分散形成固体分散状态,便于药物的混合、注模、成型,成品外观性状较好，这点在实验中得到了很好的证实。
......
2. 关于质量标准
君药留兰香中的主要有效成分为橙皮苷和迷迭香酸，现今已证实均具有抗菌、消炎、止痛等多方面的药理作用。橙皮苷和迷迭香酸性质比较稳定，且专属性试验结果表明阴性无干扰，故含量测定项选取二者进行测定。薄层鉴别项选取槐花、瓦松和冰片，对之建立 TLC 鉴别方法，在薄层色谱中，与对照品或对照品药材在相应的位置上有相同颜色的斑点，并且阴性无干扰。同时对煅炉甘石进行了理化鉴别，阴性样品无相应的理化反应。
......
结语
兰香痔疮栓处方来源于临床应用多年的兰香痔疮膏。为解决乳膏剂使用不便、生产工艺简陋等缺点，使其能广泛应用并惠及广大患者，本课题将其开发为栓剂。我们拟研制的兰香痔疮栓，现已完成提取工艺研究、药效学预试验、质量标准研究，初步达到了预期的效果。
而方中冰片含有挥发性成分，故含量测定中还需对冰片含量进行控制，在将含量控制在一定范围的基础上对其进行稳定性试验，但是由于时间关系还未进行考察，后续将对冰片的含量测定进行进一步研究，以更好地控制本品的质量。后续将继续进行稳定性研究、长期毒性研究、过敏刺激溶血研究等较为全面的研究，使之工艺参数明确，使用方便，安全有效，质量可控。力求为广大患者提供一个可供选择的疗效确切的新药。
......
参考文献（略）