人类对河鲀毒素（Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ，ＴＴＸ）展开研究已历百年，自１９０９年日本学者田原良纯从河鲀鱼中提取得到粗品河鲀毒素［１］以后，ＴＴＸ 的多种临床应用应运而生，有关药用开发方面的研究也层出不穷。２０世纪３０年代到４０年代，很多旨在医药开发上的研究报道相应发表。在临床应用上涉及到内科、外科、皮肤科和眼科等多种医用领域。到２０世纪５０年代，ＴＴＸ 的临床应用进一步扩大，除了可用于治疗关节炎、风湿病、瘙痒、阳萎、遗尿、破伤风、百日咳、气喘、头痛等之外，也可以用作镇痛药来代替吗啡、杜冷丁、阿托品和南美简箭毒等，并且在神经痛的治疗方面有着良好的效果，因此河鲀毒素在镇痛领域的研究逐渐成为热点。本文就河鲀毒素的基本性质、药用机理及镇痛作用进行综述。
１ 河鲀毒素的基本性质
河鲀毒素是一种非蛋白质、氨基过氢喹啉类毒素，白色晶体，无臭无味，分子式为Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ８，分子量为３１９．２７，拥有一个碳环、１个胍基、６个羟基，Ｃ－５和Ｃ－１０位有一个半醛糖内酯连接着的分开的环［２］，其化学结构如图１所示。ＴＴＸ易溶于酸性水或醇溶液，几乎不溶于其他溶剂。在碱水溶液中易分解，于９０～１００℃５％的 ＫＯＨ 溶液中可分解为黄色结晶２－氨基－６－羟甲基－８－羟基－喹唑啉［３］。最初，人们认为 ＴＴＸ只存在于鲀科鱼类的卵巢、肝脏和皮肤中，然而，进一步研究发现 ＴＴＸ广泛存在于其他海洋和陆地动物中，如贝类、软体动物、节肢动物、爬行动物和两栖动物等［４－６］。
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２ 河鲀毒素的作用机理
ＴＴＸ的生物效应是通过与电压门控 Ｎａ＋通道（ＶＧＳＣ）的相互作用形成的。ＶＧＳＣ 是跨膜糖蛋白，通道蛋白在脂质双层膜上构成具有高度选择性的亲水孔道，亲水孔道将细胞内外相连接［７］。从结构上看，ＶＧＳＣ 由一个功能自足的 α亚基和一个或多个参与电压传感的β亚基组成。α亚基进一步被分为几个区域，围绕着通道的中心孔［８］。当被刺激时，通道选择性地打开，让 Ｎａ＋进入细胞内环 境。 跨 膜 电 位 的 局 部 变 化 导 致 邻 近 的ＶＧＳＣ打开，信号就会沿着神经元传播。
２０世纪６０年代初，人们发现 ＴＴＸ 通过选择性地与 Ｎａ＋通道结合来影响电流［９］。ＴＴＸ分子上的胍基会与 Ｎａ＋通道的羧基结合，其他分子则堵住了通道口，阻止 Ｎａ＋通过细胞膜，从而阻碍了神经元的交流［１０］。这对机体有巨大的影响，许多重要功能（如呼吸）会被抑制，因此当 ＴＴＸ 的剂量达到１．３３μｇ／ｋｇ，人就会因呼吸受阻而死亡［１１］。
在２０世纪７０年代，文献中开始出现 ＶＧＳＣ对 ＴＴＸ 敏感性报道。目前已知，通道 ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．７以及同构体 ＮａＶ１．４和 ＮａＶ１．６对纳摩尔范围的 ＴＴＸ 敏感。另一方面，ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．８ 和 ＮａＶ１．９ 亚型仅在微摩尔范围内对 ＴＴＸ 敏感，这是由于通道孔内的单个位置突变造成的［１２－１３］。
ＴＴＸ对 ＶＧＳＣ的结合力随着膜的重复去极化 而 增 加，这 种 现 象 被 称 为 “使 用 依 赖 性 阻滞”［１４－１５］。或许是因为 ＶＧＳＣ 在关闭和打开状态下对 ＴＴＸ 有不同的结合能 力，也可能在关闭状态下有 一 个 Ｎａ＋结 合，在 去 极 化 时 它 会 腾 出ＴＴＸ的结合位点。具体原因是哪个，目前文献中还没有定论。
３ 河鲀毒素的药用价值
３．１ 河鲀毒素的镇痛作用
上世纪八十年代初，河北省海洋与水产科学研究院开展了河鲀肝油药用研究工作。科研人员将研制出的除毒河鲀鱼肝油用于多所医院２２０例肺癌、胃癌、肝癌、直肠癌和鼻咽癌等晚期癌症患者进行疼痛缓解临床实验：全部患者口服肝油制剂，每次２ｍＬ，用药７～３９ｄ不等，平均１３．５ｄ，总用药量５０～３００ｍＬ，平均１３８ｍＬ。结果显示经治疗后完全缓解５０例，明显缓解１１２例，中度缓解３５例，轻度缓解１２例，无缓解１１例；总有效率为９０％，显效率达７４％。其镇痛作用特点是药物吸收缓慢而药效持久，并且对吗啡或杜冷丁已经产生耐药性的患者仍然具有良好的镇痛作用。同时，药效学研究表明，该肝油对实验患者的肿瘤有抑瘤作用，对患者的 ＣＤ２、ＣＤ４、Ｔ 淋巴细胞数和比率以及 ＣＤ４／ＣＤ８比值都有非常显著的改善效果［１６］，且具有睡眠改善、食欲增加、增强体力、增加体重、提高肌体免疫功能等功效。研究表明，ＴＴＸ 从化学结构上来讲羟基比较多，很难通过血脑屏障。ＴＴＸ 在小鼠体内到达大脑的含量仅有０．０９％，这成为影响其镇痛效果的一个重要原因［１７］。美国、加拿大等国家的科研人员也曾进行 了 ＴＴＸ 多个临 床试验。但是，迄今为止世界上还没有任何一个国家将河鲀毒素研制成药物，其有效成份不明和安全稳定性问题一直是难以解 决 的 主 要 阻 碍。据 此 推 测，单 体 ＴＴＸ镇痛疗效不稳定的原因就是无法确定有效的安全剂量。剂量过大时，一部分 ＴＴＸ 分子 通过血脑屏障产生了一定镇痛作用，却无法保障安全性；而剂量过小，ＴＴＸ 分子将被血脑屏障完全阻挡，从而无法产生镇痛作用。
此后，河北省海洋与水产科学研究院科研人员根据河鲀肝油具有的生理活性［１８］，利用油脂类物质易穿入血脑屏障［１９］的特点，深入展开了对河鲀肝油中有效成份的研究。实验结果证明除毒肝油中有镇痛作用的有效成分就是肝油中残留的微量 ＴＴＸ。“河鲀肝油可以直接通过血脑屏障进入体内，起到镇痛作用”这一突破性发现对河鲀肝油药用效果的进一步研究、临床实验及市场开发将产生巨大促进作用。
３．２ 戒除药物依赖性
ＴＴＸ 在治疗鸦片类药物成瘾方面的应用是基于对实验鼠的临床前研究。２００１年，研究发现ＴＴＸ在特定的剂量范围内，可显著抑制实验鼠对吗啡的依赖性。研究人员通过在有吗啡依赖性的小鼠用 纳 洛 酮 催 促 前，先 注 射 ＴＴＸ，发 现 当 以ＴＴＸ常用剂量（对动物作用不明显）作为参考标准时，提高剂量，动物出现中毒症状；降低剂量则没有疗效。而 ＴＴＸ 在 一个特定 剂 量范围内，能明显抑制有吗啡依赖性的小鼠在纳洛酮催促后的跳台反应，并促进小鼠体重的恢复，药效作用陡然提高［２０］，疗效更是优于戒毒药可乐定。
３．３ 河鲀毒素的麻醉作用
１９６８年 Ｏｇｕｒａ［２１］首次对 ＴＴＸ 的麻醉特性进行了研究。对小龙虾腹腔神经进行局部麻醉，研究显示，与普鲁卡因和迪布卡因等对照药物相比，ＴＴＸ的活性更高。
ＴＴＸ作为局部麻醉剂（ＬＡ）需要考虑两个重要因素。首先，它与 ＮａＶ１．５的相互作用不强，因此不会出现心血管方面的副作用［２２－２３］或肌体毒性［２４］。其次，ＴＴＸ的结合部位位于膜外，标准麻醉剂的结 合 部 位 位 于 膜 内。因 此，ＴＴＸ 与 其 他ＬＡ 的结合是可能的，甚至是有利的，两者之间可能会产生协同效应。例如，ＴＴＸ（１μｇ／ｍＬ）和利多卡因（０．１％）的组合对大鼠的坐骨神经产生局部麻醉的效果明显优于单独使用 ＴＴＸ 和利多卡因。此外，将 ＴＴＸ（或 ＴＴＸ 和其他局部麻醉剂）与血管收 缩 剂 （如 肾 上 腺 素）一 起 使 用，可 降 低ＴＴＸ的毒性［２５］，这种方法为延长局部麻醉效果提供了更好的途径。
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４ 总结与展望
ＴＴＸ 是一种具有明显科学和药用价值的神经毒素，是一种高效的 Ｎａ＋通道阻断剂，是神经生物学和生理学研究中不可 替代的工具。ＴＴＸ的生物活性，使其具有戒毒、镇痛、麻醉的作用，当用于戒毒和镇痛时，ＴＴＸ 只需要低剂量，其药效却是长效和无瘾的。但是 ＴＴＸ 有效剂量不明这一存在的安全隐患，成为 ＴＴＸ 产品研制新药的瓶颈和困扰该领域科学家的百年难题。未来如何利用河鲀肝油成药，使其通过血脑屏障进入体内，起到镇痛作用将是一个重要研究方向。
参考文献（略）