C3AR1作为胃癌预后标记物的生物信息学探讨

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论文字数:**** 论文编号:lw202326683 日期:2023-07-22 来源:论文网
本文是一篇药学论文,笔者认为C3AR1 高表达与 STAD 预后不良和肿瘤免疫浸润增加呈正相关,C3AR1 可以作为 STAD 发病机制中的预后和免疫浸润标志物。推测 C3AR1 可促进 M2 巨噬细胞极化和调节 TIM-3 表达致使 T 细胞衰竭,导致 STAD 的免疫逃逸。

第一部分:相关数据库和材料方法介绍

1.1 数据来源
在本研究中,每个在线分析平台应用的所有数据都来自癌症基因组图谱(TCGA),包括转录组分析、生物样本信息、原始测序数据、拷贝数变化、脱氧核糖核酸甲基化、临床信息等。虽然每个平台使用的样本不尽相同,但用于单基因分析的数据集都源自于 TCGA 数据库[17]中所含有 443 例胃腺癌的原始测序数据。TCGA 项目是美国政府国家癌症研究所和国家人类基因组研究所管理的具有里程碑意义的癌症基因组学项目,是最大的癌症基因组学在线数据库,因其对癌症病例、癌症类型和测序数据的广布性而受到重视。本研究利用各种在线分析平台(TIMER、UALCAN、GEPIA、OncoLnc)对 TCGA 数据进行挖掘分析,包括差异表达分析、生存分析、免疫细胞浸润分析。
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1.2 筛选目的基因
LinkedOmics(http: //www.linkedomics.org)数据库包含来自癌症基因组图谱项目的 32 种癌症类型和共计 11158 名患者的多组学数据和临床数据[18]。它也是第一个集成了基于质谱(MS)的全球蛋白质组学数据的多组学数据库,该数据是由临床蛋白质组学肿瘤分析联合会(CPTAC)在选定的 TCGA 肿瘤样品上生成的。LinkedOmics 总共拥有超过 10 亿个数据点。为了全面分析这些数据,我们在 LinkedOmics Web 应用程序中开发了三个分析模块。LinkFinder 模块允许灵活地探索感兴趣的分子或临床属性与所有其他属性之间的关联,从而为每个癌症队列分析和可视化数十亿个属性对之间的关​​联提供了机会。LinkCompare 模块可轻松比较由 LinkFinder 识别的关联,这在多组学和全癌分析中特别有用。LinkInterpreter 模块通过途径和网络分析将已识别的关联转换为生物学理解。这里使用在线分析工具 LinkedOmics 进行 Pearson 相关分析,以确定与这些免疫检查点高度相关的基因,包括 PD-L2,TIM-3 和 VSIG4。
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第二部分 研究结果

2.1 筛选目的基因
由于通过靶向 CTLA4 和 PD1/PDL1 来使用 ICIs 治疗 STAD 并不像之前认为的那么有希望,而且有报道称一组免疫检查点(PDL2,TIM-3 和 VSIG4)[17, 26, 27]参与了 STAD 的发病机制,我们预计其他预后标志物也可能存在。使用Linkedomics 数据库进行分析,选择 STAD 患者中与 PDL2、TIM-3、VSIG4 高度相关的 3 个基因列表,每个列表包含 20 个基因。3 个列表中同时存在 4 个基因(FPR3,LILRB4,C3AR1,LAIR1)(图 1)。


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2.2 不同癌症中 C3AR1 的 mRNA 表达
然而,通过后续表达差异分析和预后分析发现只有 C3AR1 在 STAD 中的表达有显著性差异且与 STAD 的预后相关。为了评估 C3AR1 在人类癌症中的表达,我们检测了所有 TCGA 肿瘤和相应的正常组织中 C3AR1 的 mRNA 表达。如图2A 所示,C3AR1 mRNA 在胆管癌(CHOL)、食管癌(ESCA)、头颈部鳞状细胞癌(HNSC)、肾肾透明细胞癌(KIRC)、肾肾乳头状细胞癌(KIRP)、胃腺癌(STAD)和甲状腺癌(THCA)中的表达均显著上调。在 TIMER 数据库中,结肠腺癌(COAD)、肺腺癌(LUAD)、肺鳞状细胞癌(LUSC)、直肠腺癌(READ)与相应的相邻正常组织相比表达下调。在 UALCAN(图 2B)和 GEPIA 数据库中进一步验证了 C3AR1 的差异表达(图 2C)。分析显示,C3AR1 的表达仅在COAD、HNSC、KIRC、KIRP、LUAD、LUSC 和 STAD 中有差异表达(图 2B、2C)。


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第三部分讨论....................................34
全文总结.............................36


第三部分 讨论


目前的肿瘤免疫治疗旨在重新激活肿瘤微环境中的 T 细胞,但由于单个基因靶向治疗的局限性,只对部分患者有利,因此探索癌症免疫治疗的其他可能靶点具有重要意义。在本研究中,为了确定 C3AR1 在 STAD 中的可能作用,首先根据 TCGA 数据在 TIMER 在线分析数据库中分析了 C3AR1 在不同癌组织与相邻正常组织中的表达情况,并进一步在 UALCAN 和 GEPIA 服务器中验证了这一作用。结果显示,C3AR1 在 7 种癌症中表达差异显著,在 3 个不同数据库中均有统计学意义。随后使用 3 个数据库评估 C3AR1 在这 7 种癌症中的预后价值,这 3 个数据库的结果综合起来可以发现,C3AR1 的表达仅在 STAD 中与肿瘤预后相关。C3AR1 信号主要影响免疫相关通路。进一步分析表明 STAD 中一系列免疫标志物和免疫细胞浸润丰度与 C3AR1 表达程度相关。最后通过免疫荧光实验证实了免疫细胞浸润丰度与 C3AR1 表达程度的相关性。因此,我们的研究揭示了 C3AR1 在 STAD 免疫治疗中的潜在作用及其作为预后指标的可能性。
补体系统由广泛的分子组成,是先天免疫和适应性免疫的重要调节因子。通过激活的 3 个典型途径(经典途径、替代途径和凝集素途径),补体途径被激活,根据触发因子和局部微环境来产生促进炎症或免疫抑制的功能。C3 裂解是所有信号转导途径的共同结果。C3AR1 作为补体效应体 C3a 的受体,在介导补体激活的下游信号转导中具有重要作用。为了揭示 C3AR1 的表达如何影响 STAD 的预后,我们使用 GSEA 软件分析了与 C3AR1 相关的生物学过程。结果表明,C3AR1 参与了许多免疫应答过程。C3AR1 除了是调节炎症反应的重要因子外,还影响细胞因子产生和分泌、免疫细胞激活、增殖、分化、迁移等生物学过程。并且还参与调节细胞因子与其受体的结合,影响了 TOLL 样受体信号通路,趋化因子信号通路,JAK-STAT 信号通路,T 细胞受体信号通路,还参与了抗原的加工和提呈,调节了自然杀伤细胞介导的细胞毒性。包括淋巴细胞、单核/巨噬细胞、粒细胞和 DCs 在内的这些免疫细胞,在癌症的发生和发展中发挥不同的作用。因此,C3AR1 的高表达水平可以通过调节免疫信号相关通路影响 STAD 的预后。
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全文总结


近些年来,胃癌仍然是一个世界性的健康问题,其高发病率和高死亡率促使人们对它进行深入的研究。目前胃癌治疗手段主要为手术治疗,化疗,靶向治疗,免疫治疗。大多数患者由于发现时就处于进展期,传统治疗方法有一定的局限性,而近几年来免疫疗法取得了重要进展,但在胃癌的治疗中仍然不甚理想,因此寻找新的免疫治疗靶点显得十分迫切。于是找到了目的靶基因 C3AR1,C3AR1 是一种蛋白编码基因,是补体系统中 C3a 的受体。
为了发现 C3AR1 在 STAD 中的可能作用,首先在 TIMER 在线分析数据库中分析了 C3AR1 在不同癌组织中与相邻正常组织相比的表达,并在 Ualcan 和GEPIA 中进行了进一步验证。结果表明,C3AR1 在 7 种癌症中显著不同。然后在 3 个数据库中评估 C3AR1 在这 7 种癌症中的预后价值。结果表明,仅在 STAD中 C3AR1 表达与肿瘤的预后有关。为了进一步确定 C3AR1 表达与 STAD 进程之间的潜在关系,建立了一组公认的胃癌预后标记物(VEGFR-2,TGFB1,MMP9,IDO1,NFKB1,SNAI2,ZEB1,ZEB2),这些标志物的高表达在一定程度上促进了胃癌的发展。通过 TIMER 数据库与 C3AR1 表达进行相关分析,结果显示C3AR1 与这些标志物之间的显著正相关,提示 C3AR1 的高表达也可能促进胃癌的进展,可以用作胃癌的独立预后标志物。接下来为了探寻 C3AR1 在胃癌中参与的生物过程,使用 GSEA 软件进行了 GO 分析和 KEGG 分析,结果显示 C3AR1除了是调节炎症反应的重要因子外,还影响细胞因子产生和分泌、免疫细胞激活、增殖、分化、迁移等生物学过程。通过 TIMER 发掘了 C3AR1 对 STAD 免疫细胞浸润的影响,进一步的针对 C3AR1 与各种免疫细胞基因标记集的相关性进行了分析,结果显示 C3AR1 与 TIM-3 及 M2 型巨噬细胞的标记集呈高度正相关。
综上,C3AR1 高表达与 STAD 预后不良和肿瘤免疫浸润增加呈正相关,C3AR1 可以作为 STAD 发病机制中的预后和免疫浸润标志物。推测 C3AR1 可促进 M2 巨噬细胞极化和调节 TIM-3 表达致使 T 细胞衰竭,导致 STAD 的免疫逃逸。
参考文献(略)

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