第一章 利伐沙班致髋关节置换术后凝血功能异常的用药分析
1.1 案例资料与治疗经过
患者男性， 60 岁，因“腹胀、纳差 10 余天”。
患者自述 10 余天前行“髋关节置换术”后出现腹胀、纳差，偶觉阵发性心悸，感头晕，轻度头痛，为进一步诊治拟“恶心、呕吐查因”收入住院。起病以来，精神可，饮食量减少，睡眠可，大便质硬，每 1-2 日一次，为褐色大便，尿量可。体重 70 Kg。
平素体质欠佳，有“腔隙性脑梗塞”等病史，曾行“经皮冠状动脉介入治疗( PCI ) 术”服用“硫酸氢氯吡格雷片， 75 mg/次， 1 次/日”；曾行“甲状腺瘤切除术”，其后出现“甲状腺功能减退症”，现口服“左甲状腺素钠片，50 ug/次，1 次/日”；10 余天前行“髋关节置换术”术后服用“利伐沙班片 10 mg/次 ，1 次/日。否认重大外伤及输血史；对“头孢类抗菌素、甘草口服液”过敏，分别表现为皮肤瘙痒及恶心不适；否认其他食物药物过敏史，预防接种不详。
临床药师查阅患者行“髋关节置换术”病历资料，患者术后凝血功能：PT 11.3 s，INR 0.98，APTT 28.2 s，TT 16.1 s，纤维蛋白原测定 5.99 g/L，D-D 0.75 mg/L FEU ，纤维蛋白（原）降解产物 4.9 ug/ml。
生化检查：谷丙转氨酶 3.1 U/L，谷草转氨酶 14.4 U/L，总胆红素 19.7 umol/L，直接胆红素 8.8 umol/L，间接胆红素 10.9 umol/L，白蛋白 37.4 g/L、前白蛋白 150mg/L、胆碱脂酶 76 UKat/L，肌酐 60 umol/L。血凝功能：PT 22.0 s，INR 1.95，APTT 36.2 s，TT 17.2 s ，纤维蛋白原测定 4.78 g/L，D-D 1.85 mg/L FEU ，纤维蛋白（原）降解产物 10.6 ug/ml。血小板计数 351×109/L。
入院诊断：1.纳差、腹胀查因；2.左股骨颈骨折；3.冠心病，心绞痛型，心脏扩大，窦性心律，心功能 II-III 级， PCI 术后；4.慢性阻塞性肺病稳定期，慢性肺源性心脏病，心脏扩大，窦性心律，心功能 II-III 级；5. 2 型糖尿病；6.腔隙性脑梗塞；7.甲状腺瘤切除术后，甲状腺功能退。
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1.2 患者发生凝血功能异常的原因分析
1.2.1 患者发生凝血功能异常与利伐沙班的关联性评价
通过血浆中的可溶性纤维蛋白原转变为不溶性的纤维蛋白使血液变成凝胶状态的一种能力[7]被称为凝血功能。凝血功能检查包括[8]： PT、 PT 活动度、INR、APTT、TT 以及 D-D 等。《利伐沙班临床应用中国专家建议》指出评估利伐沙班的抗凝血作用可以采用 Neoplastin Plus 法 PT 测定。通过监测 INR 和 APTT 判断利伐沙班的抗凝血效果不被推荐[9]。马睿[10]等人对口服利伐沙班的 105 例患者就 PT 这一凝血指标进行探究，验证了 PT 这一凝血指标可以用于评估利伐沙班是否存在导致出血的风险。
PT 的延长主要由先天性凝血因子 Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ 的减少及纤维蛋白原缺乏和获得性凝血因子缺乏导致[11]。患者若存在先天性凝血因子减少的情况，通常有家族史并且多在婴幼儿期就会发生出血的症状。由于获得性凝血因子缺乏引起 PT的延长的疾病，例如：弥漫性血管内凝血( DIC )、原发性纤溶亢进、维生素 K 缺乏、阻塞性黄疸等，多见于成年人。临床表现除了出血外还伴有原发病的症状及体征。患者无相关家族史，既往无肝病等导致凝血功能异常的相关病史，因此可排除患者基础疾病引起 PT 延长的可能。故考虑患者发生凝血功能异常与其使用的药物有关。患者入院前规律服用的硫酸氢氯吡格雷片、左甲状腺素钠片、利伐沙班片等药。左甲状腺素钠片没有致凝血功能异常的相关报道。利伐沙班和氯吡格雷皆可导致凝血功能异常的发生。郎明健[12]等人探讨了氯吡格雷用于急性冠脉综合征（ ACS ）老年患者时对血小板活性以及凝血功能指标的影响。观察患者 1年内血小板活性、凝血功能各项指标的变化情况。分为治疗周期 3 个月、 6 个月两组，研究发现：第 12 个月时，两组患者除凝血功能各项指标水平无显著差异（P ＞ 0.05），治疗周期 6 个月组的患者血小板活性各项指标水平均明显低于治疗周期 3 个月组（P ＜ 0.05）。进一步证实了氯吡格雷对血小板影响明显，对凝血功能指标 PT 影响不显著。利伐沙班可以通过剂量依赖的方式达到 PT 的延长[13]。相关文献指出，对于具有利伐沙班服用史的患者发生 PT 延长，若可以排除其他因素导致 PT 延长，则可认为是服用利伐沙班后的继发反应[14]。该患者发生 PT 延长符合利伐沙班已知的不良反应类型。
临床药师考虑患者发生凝血功能异常与服用利伐沙班相关，关联性评价为“很可能”。
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第二章 利伐沙班与阿司匹林用于髋膝关节置换术后有效性与安全性比较的 Meta 分析
2.1 资料与方法
2.1.1 文献检索策略
研究者通过主题词与自由词结合的方法分别在中国知网( CNKI )、万方数据库( Wanfang )、维普数据库( VIP )、中国生物医学文献数据库( CBM )、PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science 等数据库进行了系统的文献检索。根据 PICOS 原则制定检索式，将主题词与自由词相结合，用 “OR” 连接相同部分的检索词，“AND” 连接不同部分的检索词。另外，筛选纳入研究的参考文献列表，避免发生遗漏。中文数据库检索词主要为：“髋关节置换术”、“膝关节置换术”、“静脉血栓”、“肺栓塞”、“下肢深静脉血栓”、“利伐沙班”、“阿司匹林”。外文数据库检索词主要为：Rivaroxaban、Aspirin、Hip arthroplasty、Knee arthroplasty、Venousthrombosis、Pulmonary embolism and Deep venous thrombosis。检索式见附录 1.。检索时间及语种：自建库起至 2020 年 12 月，限定语言为中文和英文。
2.1.2 文献纳入与排除标准
2.1.2.1 文献类型及纳入标准
文献类型: 国内外公开发表的利伐沙班对比阿司匹林用于髋和 /或膝关节置换术的 RCT 数据，语言限定为中文和英文。
纳入标准: 接受髋和 /或膝关节置换术；成人患者； RCT 研究；随机分组为阿司匹林(试验组)和利伐沙班(对照组)，疗程、剂量不限，各组治疗前均无静脉血栓史及用药史；结局指标包括有效性指标为 VTE 发生例数，安全性指标为引流量、出血量、出血人数。
2.1.2.2 排除标准
（1）重复发表的文献；（2）同一试验数据多次发表的文献；（3）与安慰剂对照的 RCT 研究， 药物代谢动力学研究、综述及其他研究；（4）无全文或数据不完整，无法利用的文献；（5）根据 Cochrane 协作网系统评价手册( 第 5 版)质量较低的研究。
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2.1.2.2 排除标准
（1）重复发表的文献；（2）同一试验数据多次发表的文献；（3）与安慰剂对照的 RCT 研究， 药物代谢动力学研究、综述及其他研究；（4）无全文或数据不完整，无法利用的文献；（5）根据 Cochrane 协作网系统评价手册( 第 5 版)质量较低的研究。
2.2.2 纳入研究质量评价结果
7 项研究[43-49]均为 RCT； 7 项研究均描述了随机序列产生的方法[43-49]，仅 1项研究[45]描述了分配隐藏方法，仅 1 项研究[45]对病人、试验人员实施盲法，所有研究结局数据均为完整的，研究结果未被进行选择性报告。详见图 2、图 3。
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第二章 利伐沙班与阿司匹林用于髋膝关节置换术后有效性与安全性比较的 Meta 分析............................... 11
2.1 资料与方法............................... 11
2.1.1 文献检索策略........................11
2.1.2 文献纳入与排除标准....................................................11
2.1.3 文献筛选、偏倚风险评估及数据提取......................... 12
2.1.4 统计学处理.................................12
2.3 讨论
TKA 和 THA 可以明显提高患者的运动功能、减轻疼痛，但存在发生 VTE 风险。2016 年，美国胸科医师学会发布的 ACCP - 10 指出新型口服抗凝药物在 VTE治疗中的地位，认为该类药物治疗 VTE 是安全、有效和便捷的[50]。另外，阿司匹林在骨科手术后研究药物预防的早期试验（如肺栓塞预防试验）中优于安慰剂。近几年，关于证明阿司匹林对血栓预防的有效性的研究在增多。与此同时，2012年，阿司匹林被美国胸科医师学会和美国骨科手术协会推荐作为 VTE 的预防药物。随着廉价阿司匹林的支持度不断提高，与利伐沙班的直接比较是有价值的[51]。
然而，目前对已经发表的系统性综述和荟萃分析进行比较阿司匹林和利伐沙班的疗效是非常有限。因此，本研究目的探讨在 TKA 或 THA 术后使用抗血小板药物阿司匹林与直接口服抗凝剂利伐沙班是否具有可比性。在 VTE 预防效果方面利伐沙班明显优于阿司匹林(P=0.003)。引流量可以用于评估术后出血，一般小于 50ml 时可拔出引流管。治疗期间引流量，利伐沙班组与阿司匹林组间差异无统计学意义(P=0.54）。在大量失血后，会发生血红蛋白等营养因子的下降，术后深静脉血栓等并发症容易被诱发。在治疗后血红蛋白的下降量利伐沙班组与阿司匹林组间差异无统计学差异（P=0.59）。可见，术后深静脉血栓等并发症被诱发的风险两组之间的差异无统计学差异。就出血量而言，两组之间无明显差异（P=0.44）。出血的发生率利伐沙班组与阿司匹林组间无明显差异 (P=0.84)。这些结果表明，利伐沙班在预防静脉血栓方面优于阿司匹林，术后出血血风险及诱发深静脉血栓等并发症风险相当。
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2.4 结论
利伐沙班用于预防髋、膝关节置换术后静脉血栓形成的疗效明显优于阿司匹林。两者在的出血风险及深静脉血栓等并发症风险方面的安全性相当。目前，相关的临床研究非常有限，需要更多的大样本量的随机对照研究来补充这些证据。
参考文献（略）