第一章 伏立康唑血药浓度监测方法的建立
1.1 仪器与试药
1.1.1 仪器
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1.2 方法与结果
1.2.1 色谱条件
色谱柱：EclipsePlusC18 ；流动相：甲醇-水（60：40）；流速：1mL/min；柱温：30℃；检测波长：255nm；进样量：10μL。
1.2.2 标准溶液配制
精密称取伏立康唑标准品13.5mg，加入甲醇溶解并定容至10mL，配制成浓度为1.35mg·mL -1伏立康唑标准溶液，置- 20 ℃冰箱中冷藏保存备用。
1.2.3 血浆样品预处理
取200μL 血浆置于离心管，加入400μL 乙腈，涡旋30s，高速离心14000r/min，离心5min，取上清液于液相瓶进样10μL 分析，记录分析结果。
1.2.4 方法学考察
1.2.4.1 专属性考察
分别取空白血浆、伏立康唑标准溶液、空白血浆加入伏立康唑标准溶液，参考“1.2.1”项下的色谱条件和“1.2.3”项下血浆样品预处理方法进行测定，得色谱图。从图中可观察到，伏立康唑峰形尖锐对称且分离较好，出峰时间在10min 左右。血浆样品经处理后其内源成分对伏立康唑的测定无干扰，此法具有较高的专属性。色谱图见图1.1、1.2、1.3。
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第二章 伏立康唑血药浓度监测在肿瘤患者中的真实应用分析
2.1 资料和方法
2.1.1 研究对象
收集某三甲医院2020 年1 月至2020 年12 月使用伏立康唑的肿瘤患者，通过医院信息管理系统（Hospital Information System，HIS）筛选基本资料、实验室检查、用药情况和治疗过程，进行回顾性分析。
过程，进行回顾性分析。纳入标准：①年龄大于18 岁的患者；②诊断为真菌感染或可能为真菌感染的患者；③住院期间进行伏立康唑血药浓度监测的患者；④原患疾病为肿瘤或血液肿瘤患者；⑤伏立康唑血药浓度已达稳态的患者。
排除标准：①入院时间少于3 天的患者；②伏立康唑过敏的患者；③无法收集肝功能、血常规等检验结果的患者；④儿童和妊娠状态的患者。
2.1.1.1 收集资料
基本资料：收集患者性别、年龄、住院时间、治疗疗效、病原学检查结果、生化指标和不良反应信息。生化指标包括：1,3-β-D 葡聚糖抗原检测；肝功能指标：患者的谷丙转氨酶（Alaninetransaminase，ALT）、谷草转氨酶（Aspartate transaminase，AST）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-Glutamyltranspeptidase，γ-GT）、碱性磷酸酶（Alkalinephosphatase，ALP）、总胆红素（Totalbilirubin，TBil）、间接胆红素（Indirectbilirubin，IBil）、直接胆红素（Directbilirubin，DBil）、总蛋白（Totalprotein，TP）白蛋白（Albumin，ALB）；血常规指标：白细胞计数（Whitebloodcell，WBC）、中性粒细胞数（Neutrophilgranulocyte，NEUT）、淋巴细胞数（Lymphocyte）、单核细胞数（Monocytes）、嗜酸性粒细胞数（Eosinophil committed cell，Eo）、嗜碱性粒细胞数（Basophils committed cell，Baso）、红细胞计数（Erythrocyte count，RBC）、血红蛋白（Hemoglobin，HGB）、红细胞比容（Redbloodcellvolume，HCT）、血小板计数（Bloodplatelet，PLT）。
血清药物浓度：伏立康唑达到稳态时血清药物谷浓度。本研究将伏立康唑药物浓度治疗窗定为1-5.5μg·mL-1。联合用药：收集患者应用伏立康唑治疗期间联用药物情况，重点关注质子泵抑制剂类、糖皮质激素类和抗菌药物。
联合用药：收集患者应用伏立康唑治疗期间联用药物情况，重点关注质子泵抑制剂类、糖皮质激素类和抗菌药物。
用法用量：伏立康唑负荷剂量400mg，每12 小时给药一次（适用于第一个24 小时）；开始给药24 小时后给予伏立康唑维持剂量200 mg，每12 小时给药一次。序贯疗法无需给予负荷剂量。
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2.2 结果
2.2.1 纳入患者基本信息
本研究共纳入2020 年1 月至2021 年1 月期间应用伏立康唑的99 名肿瘤血液病患者。其中男性患者45 人，女性患者54 人。患者的一般资料见表 2.1。
药学论文参考.
99 名肿瘤血液病患者治疗期间共进行 120 例次伏立康唑血药浓度监测，监测结果分布特征如图 2.1，伏立康唑血药浓度在不同肿瘤患者中的差异大，伏立康唑安全有效的血药浓度范围是1-5.5μg·mL-1，测得的最低浓度为 0.10 μg·mL -1，最高浓度为8.42 μg·mL -1，75 次（62.5%）测得的伏立康唑血药浓度在有效范围内，45 例次（37.5%）测得的伏立康唑血药浓度不在有效范围内。
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第三章 伏立康唑血药浓度监测的 3 例典型案例分析.........................30
3.1 典型案例分析........................................... 30
3.1.1 案例一................................... 30
3.1.2 案例二..................................... 31
3.1.3 案例三.............................. 32
3.2 小结.............................................34
第四章 结论.............................................35
第三章 伏立康唑血药浓度监测的 3 例典型案例分析
3.1 典型案例分析
3.1.1 案例一
基本情况：案例一主要的治疗药物如表 3.1。
药学论文参考
患者，男性，64 岁，体重 52kg，2019 年 10 月确诊为右肺鳞状细胞癌，采用顺铂联合紫杉醇化疗，2020 年 3 月，患者因“心累、气紧 3 天，咳嗽 1 天”入院。完善相关检查，血常规提示 WBC 为 7.58×109/L，N%为 78.30 %，RBC 为 3.73×1012/L，CRP 为 102.11 mg/L，PCT 为 0.060 ng/mL，痰液真菌涂片找到白假丝酵母菌（＋＋）。心胸 CT 提示右上肺肺门旁软组织占位，考虑肺癌伴右上肺阻塞性改变，较前病灶空洞有所增大；双肺下叶感染。治疗上给予多索茶碱 （0.3 g＋NS 150mL，ivgtt，qd）平喘，头孢哌酮他唑巴坦钠（2 g＋NS 100 mL，ivgtt，q12h）抗细菌感染，甲泼尼龙琥珀酸钠（40 mg＋NS 100 mL，ivgtt，qd）抗炎、氟康唑胶囊（0.1 g，po，qd）抗真菌等治疗。治疗 5d 后患者仍诉活动后心累、呼吸困难、乏力，夜间咳嗽剧烈，咳白色粘痰且痰咳困难，复查 CT 提示双肺下叶感染灶较前略有增多，右肺下叶背段病灶明显增多，双肺散在小结节灶较前增多，纵隔及双肺门淋巴结增大伴钙化。给予阿法替尼进行抗肿瘤靶向治疗和营养支持等对症处理。治疗 7 d 后患者呼吸困难、咳嗽、痰不易咳出仍未好转，复查血常规 WBC 为10.34×109/L，N%为 88.30 %，CRP 为 100.11 mg/L，PCT 为 0.151 ng/mL，感染指标仍高，痰培养提示白假丝酵母菌感染及肺炎克雷伯菌（对碳青霉烯类敏感）感染，抗细菌感染治疗上美罗培南（1 g＋NS 100 mL，ivgtt，q8h），将氟康唑换为伏立康唑抗真菌治疗，根据伏立康唑个体化应用指南[11]首日给予伏立康唑（400 mg，ivgtt，bid）抗真菌感染，第二日给予伏立康唑 400 mg，ivgtt，bid 继续治疗。治疗3 日进行血药浓度监测结果为 8.42 μg·mL-1，查阅伏立康唑个体化用药指南，调整伏立康唑单次给药剂量为 150 mg，治疗 3 日后再次进行血药浓度监测结果为 5.42μg·mL-1，经过 8 d 继续治疗，患者痰不易咳出症状逐渐好转，WBC 降至 5.41×109/L，CRP 为 12.10 mg/L，PCT 为 0.001 ng/mL，感染指标恢复正常，痰液真菌涂片和培养未再见白假丝酵母菌，治疗有效。
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第四章 结论
1. 本研究通过 HPLC 法建立了高效、准确、简便的方法测定伏立康唑在患者血清中的药物浓度。可用于临床中伏立康唑血清样品分析，作为指导伏立康唑的个体化给药的参考依据。
2. 收集临床中应用伏立康唑 TDM 的 99 名肿瘤患者的 120 次监测结果数据和相关临床资料进行相关性分析，发现伏立康唑在肿瘤患者中的血药浓度受患者的性别、肝功能指标中的 AST、血常规中 NC 和 MONO 影响显著，合并应用 PPIs和碳青霉烯类抗菌药物导致伏立康唑血药浓度升高，伏立康唑血药浓度与治疗的有效率和不良反应发生率密切相关，患者测得治疗范围内的伏立康唑血药浓度时，治疗的有效性和安全性有保障。在肿瘤患者中个体差异大，影响因素多，且血药浓度与治疗有效性和安全性具有显著关联性，需积极进行血药浓度监测。
3. 对研究过程中发现的典型案例进行分析，通过伏立康唑 TDM 结果可为患者制定个体化给药方案，及时发现或避免不良反应，保证治疗疗效，对肿瘤患者合理应用伏立康唑具有重要意义。
参考文献（略）