第一部分 对甲苯磺酰维格列汀的合成及其工艺优化
第一节 3-氨基-1-金刚烷醇的合成
1 3-氨基-1-金刚烷醇的合成路线
本文以便宜易得盐酸金刚烷胺为原料，首先加入混酸溶液(H2SO4/HNO3)反应，然后通过 KOH 碱化和无水乙醇回流提纯的方法合成 3-氨基-1-金刚烷醇(中间体1)。反应路线见图 1.1.1 所示。
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第二节 (S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成
1 (S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的合成路线
本文使用廉价的 L-脯氨酸为原料，经三步反应合成得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈(中间体 2)。第一步将 L-脯氨酸与氯乙酰氯反应合成(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酸(中间体 3)；第二步将中间体 3 在 DCC/NH4HCO3 条件下合成(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；第三步将(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺脱水得到中间体 2。
试剂与仪器
本实验中所需要的原料和试剂见表 1.2.1，本实验中所需要的仪器见表 1.2.2。
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第二部分 维格列汀衍生物的合成与表征
第一节 甲氧基甲酰维格列汀的合成
1 甲氧基甲酰维格列汀的合成路线
本路线经过一步反应得到目标产物甲氧基甲酰维格列汀，以维格列汀为原料，与氯甲酸甲酯进行亲核加成-消除反应得到甲氧基甲酰维格列汀，反应路线见图2.1.1 所示。
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第二节 乙氧基甲酰维格列汀的合成
1 乙氧基甲酰维格列汀的合成路线
本路线经过一步反应得到目标产物乙氧基甲酰维格列汀，以维格列汀为原料，与氯甲酸乙酯反应得到乙氧基甲酰维格列汀，反应路线见图 2.2.1 所示。
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取维格列汀(1.00 g, 3.3 mmol)于 100 mL 圆底烧瓶中，加入无水四氢呋喃(30 mL)搅拌溶解，再向反应瓶中加入三乙胺(2 mL )作缚酸剂和 0.1 g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)，加毕，将反应瓶转移至冰浴条件下。然后将氯甲酸乙酯(0.46 mL , 5.0 mmol)溶于无水四氢呋喃(20 mL )中，并通过滴液漏斗缓慢滴加到上述反应液中，滴毕，冰浴下反应 1 h 后升温至 70℃搅拌回流 3 h，反应进程用 TLC (展开剂：丙酮:二氯甲烷=1:3)监测。待反应完成后，静至室温，过滤，滤饼用少量四氢呋喃润洗，滤液浓缩后加入二氯甲烷(50 mL)和水(50 mL)萃取，水层再用 DCM(3 × 20 mL )反复萃取，合并有机层。再分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化铵溶液、饱和食盐水洗涤有机层，收集得到的有机萃取液，加入无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤饼用少量 DCM 洗涤，将滤液减压蒸馏除去有机溶剂得油状液，冰浴下滴加异丙醚静置得白色固体 0.61 g，收率 42.4%，m.p. 142-144°C。
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第三部分 维格列汀衍生物的活性筛选............................74
1 仪器与试剂.................................74
2 实验方法..........................................74
3 实验结果......................................74
4 实验结论.............................................77
全文总结.....................................78
第三部分 维格列汀衍生物的活性筛选
1 仪器与试剂
仪器：多功能酶标仪；试剂：底物：Gly-pro-pna，DPP-4 酶，Tris-HC1
2 实验方法
实验设置阴性空白组(底物+缓冲液)、阴性对照组(DPP-4 酶+底物+缓冲液)、阳性空白组(维格列汀衍生物+底物+缓冲液)和阳性对照组(DPP-4 酶+底物+维格列汀衍生物+缓冲液)。
将 DPP-4 酶溶液、缓冲液、底物溶液分别在 37℃条件下水浴 30 min 进行预处理，后按顺序将药物、酶溶液、缓冲液、底物溶液依次加入到 96 孔板中，每孔反应体积为 100 μL，轻摇使均匀，置于 37℃孵育 30 min，在多功能酶标仪 405 nm处测量吸光度值(OD)。采用下列公式计算抑制率。
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全文总结
本论文的工作内容主要分为对甲苯磺酰维格列汀的合成研究及维格列汀衍生物的合成与表征两个部分。首先，对于一种新型金刚烷磺酰胺类抗炎药物-对甲苯磺酰维格列汀(CQMUH-011)，药理方面已经有了一定的研究，但是 CQMUH-011的合成路线存在许多不足，因此我们选择对其合成工艺进行优化。我们对目标产物进行了全路线合成，首先将盐酸金刚烷胺经 H2SO4/HNO3 混酸反应、KOH 碱化处理和无水乙醇提纯的方法制得 3-氨基-1-金刚烷醇；其次使用 L-脯氨酸通过氯乙酰化、酰胺化、脱水氰化反应制得(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；最后将 3-氨基-1-金刚烷醇、(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈和对甲苯磺酰氯“一锅法”下合成目标产物 CQMUH-011。此方法与原有文献相比，不经历中间体纯化后处理过程，减少了反应步骤和成本；另外用重结晶的方法替代了原文献中柱层析分离的方法，简化了操作，提高了收率，且整个实验过程中不涉及昂贵的试剂，符合目前提倡的节约资源和环境友好的合成理念。
其次，参考文献中和我们实验室已有的对维格列汀结构修饰合成新的维格列汀衍生物的成功案例，本文分别用 12 种酰化试剂对维格列汀仲氮上的 H 酰化进行结构修饰，最终得到了 12 个新的维格列汀衍生物，并对这些新衍生物进行了结构表征，结果表明所合成的新衍生物结构正确，为 DPP-4 抑制剂类“Me-too”药物的药理研究奠定了物质基础。
最后，本文对这些新合成的 12 个维格列汀衍生物进行酶抑制活性的筛选，实验结果表明甲氧基甲酰维格列汀和乙氧基甲酰维格列汀均具有的一定的 DPP-4 抑制活性，但是活性均小于维格列汀。这为进一步合成新的 DPP-4 抑制剂类衍生物提供了一定的参考价值。药理测试工作由重庆医科大学附属第一医院重大代谢性疾病转化医学实验室肖晓秋老师课题组完成。
参考文献（略）