第一部分 罗格列酮与小檗碱药物共晶体的研究
1 实验试剂与仪器
1.1 实验试剂
本次实验中所用到的试剂和原料的基本信息见下表 1.1。
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2 罗格列酮-小檗碱的合成
2.1 合成条件的筛选
共晶制备的方法目前常用的主要是研磨法和溶液法。虽然研磨法操作简便且成本低，但是只有溶液法才能制备出可用于 X 射线单晶衍射的共单晶[47]。共晶筛选应从配体种类、组分间的配料比以及结晶溶剂等[48]进行考察。因此，我们选用溶液法中简单易操作的溶剂挥发法以制备共晶药物，并对影响罗格列酮-小檗碱成共晶的几个关键因素，例如溶剂种类、溶剂体积、反应时间和原料药间的摩尔比等进行了筛选优化。
2.1.1 溶剂的筛选
在溶液结晶法中，溶剂作为溶媒，对溶质的结晶行为有着十分重要的影响[49]。固定其他反应条件，筛选了以下几个溶剂（溶剂的极性从大到小）：蒸馏水、甲醇、无水乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃和二氯甲烷。取一定量和固定摩尔比的罗格列酮和小檗碱，加入的溶剂体积均为 50 mL，在相同加热温度条件下，回流搅拌反应相同的时间，停止反应，过滤反应液，得到的滤液静置于相同环境下。
考察了不同溶剂对是否形成共晶体的影响，结果如表 1.3 所示。由表 1.3 可知，只有甲醇和乙醇极性较大的有机溶液中制备出了罗格列酮-小檗碱共晶体，当溶剂为甲醇时，晶型符合 X 射线单晶衍射要求。
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第二部分 罗格列酮衍生物的制备及抗肿瘤活性研究 .................................... 52
前 言 ................................................ 52
第一节 罗格列酮衍生物的制备 ............................................. 53
1 试剂与仪器 ............................................. 54
1.1 实验试剂 ........................................ 54
1.2 实验仪器 ................................. 56
全文总结 ........................... 73
第二部分 罗格列酮衍生物的制备及抗肿瘤活性研究
第一节 罗格列酮衍生物的制备
为合成目标化合物，我们选择了合理的合成路线，即伯胺化物与酰氯加成消除制得的含单个卤素的化合物和噻唑烷二酮类罗格列酮的金属钠盐为原料，两者发生 SN 取代反应，反应进程通过薄层色谱（TLC）监测。下表 2.1 为成功合成的衍生物的结构。
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全文总结
本文分别从以罗格列酮为母药的共晶药物和其化学结构改造两方面来探究通过引入理论上具有相似疗效的 CCF 或者结构上的共价修饰对其药物性质的影响。
在药物共晶体研究方面，我们通过溶液挥发结晶法成功制备了罗格列酮-小檗碱药物共单晶体，并通过 X 射线衍射等方法对目标产物进行了结构表征，其表征结果结合相关数据分析软件得出结论，即罗格列酮-小檗碱通过非经典的较弱的氢键、静电作用、芳香环间的 π-π 共轭等分子间作用力维持着罗格列酮-小檗碱二维超分子层交叉带状结构，结构中的罗格列酮和小檗碱分子间的摩尔比为 1∶1。通过对其引湿性和溶解性的理化性质的探究，结合已有的文献报道和晶体结构数据分析结果，共晶中罗格列酮分子层与小檗碱分子层呈“夹心饼”结构，这样使得溶剂通过亲水性小檗碱层更易进入晶体内部从而提高了罗格列酮的溶解速率，又由于小檗碱层外罗格列酮分子层的保护作用使得共晶保持不易吸湿的性质。总而言之，通过药物共晶技术在保持药物结构共价键不断裂的前提下，可改善药物的不良理化性质。由于共晶体的药理试验虽正在进行中，但目前未能得到充分的药理结果以说明药物-药物共晶体与单独的原药和等摩尔比混合物相比在药效上是否有变化，这也是本部分内容的不足之处。
在罗格列酮的共价修饰上，我们通过对罗格列酮的噻唑烷二酮环的 N-H 键进行 SN 烷烃化的结构修饰得到了 6 个罗格列酮类衍生物。通过高效液相面积归一化法测定了其含量，通过红外光谱和核磁氢谱对其结构进行了验证。并且采用了 MTT实验，初步探究的结果是衍生物 G-1~G-5 对前列腺癌 C4-2 细胞的抑制作用均比罗格列酮强。但具体的对前列腺癌的增殖抑制机理和新衍生物对 PPAR-γ 在调节血糖上的作用及是否可改善罗格列酮的副作用，还需后期药理实验的进一步论证。
参考文献（略）