1 羰基的不对称还原研究简述
1.1 氢气不对称还原
1985 年，Marko´[9]等人报告说，BDPP-RhI 甲醇复合物和三乙胺的底物/催化剂比(S / C)为 (100/1) 时,在 69 atm H2 下催化氢化苯乙酮的，得到 82％ee 的 1-苯基乙醇 (图 7)。
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1.2 硼烷还原法
2009 年，Jing Yang[13]课题组以手性磷酸为催化剂，水为添加剂，成功实现了氨硼烷对大体积芳基酮的不对称转移加氢反应。各种光学活性仲醇均以高收率获得，ee 值最高可达 77％。 作者认为该反应可能通过 Brønsted 酸促进的经由六元一致过渡态在酮与氨硼烷之间的双氢转移 。
2016 年 Matthias Breuning 使用由 Boc-L-焦谷氨酸甲酯分七个步骤合成了两个新颖的三环 1,3,2-恶唑硼烷。它们的特征是邻位和周边融合的 5/5/6 环系统，其中B–N 键形成一个环连接[14]。在酮的不对称硼烷还原中，B-烷氧基桥连衍生物可实现高达 98％ee 的出色对映选择性，其活性与标准品相当 CBS 催化剂。
2020 年，Yi-Ya Liao and Wei-Ru Yu 将衍生自 3,5-取代的-N-水杨基亚烷基-L-叔亮氨酸的高价手性氧化钒（V）络合物用作不对称还原 N-苄基-β-酮酰胺的催化剂[15]。在叔丁醇中使用频哪醇硼烷和 t-BuOH 添加剂在-20℃时可获得最佳结果。相应的羟基酰胺可提供高达 92％的收率和 ee 高达 99％的收率。作者已成功地将此催化方案扩展为(S)-度洛西汀前体的合成 。
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2 茚达特罗中间体 A 的不对称还原简述
2.1 合成方法及路线
经过文献检索，资料整理，关于茚达特罗中间体 8-(苄氧基)-5-(2-α-氯-乙酰基)喹啉-2(1H)-酮(A) 的不对称还原文献目前报道并不多，经典的方法大致 可分为三类：手性试剂拆分法、CBS 硼烷还原法、金属不对称氢转移（ATH）法。由于手性试剂拆分法使用的是高效液相手性柱分离，效率较低、拆分工艺复杂等缺点，因此，CBS 硼烷还原法和不对称氢转移（ATH）法的报道较为常见。显而易见，关于茚达特罗的不对称合成法的新型、有效的路线开发或重要工艺改进更有利于工业化应用。主要路线有三种：1.以化合物(8)进行 CBS 还原得到化合物(14),化合物(14)再与 2-氨基-5,6-二乙基茚满反应得到化合物(5)(图 25)；2.同样以(8)为反应物与 N-苄基-5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚满-2-胺反应得到化合物(13)，然后进行CBS 硼烷还原生成化合物(14)(图 26)；3. 以 5-[2-(苄基亚胺基)乙酰基]-8-苄氧基-喹啉-2(1H)-酮 (16)为原料，采用 CBS 还原法对羰基和亚胺同时还原，得到化合物(17)，化合物(17)在 N,N-二甲基甲酰胺中经 NaI 活化后，与 2-氯-5,6-二乙基茚满反应得到化合物(5)(图 27)。
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2.2 不对称合成策略
根据茚达特罗已报道的不对称合成文献来看，手性拆分有报道用的是 HPLC手性柱分离制备，该方法效率低下，且造成外消旋体的大量浪费。报道应用最广泛的是 CBS 硼烷还原法，已经工厂化生产，其次是不对称氢转移（ATH）法。
2.2.1 CBS 硼烷还原法
Theravance 公司报告了使用 CBS 还原制备了几种具有β2-的联苯衍生物肾上腺素受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂[26]，CBS 还原法全名 Corey−Bakshi−Shibata 还原法，是由他们三人共同发明创造的。Beeley[22] L 等报道了在 N2 保护下，于室温将 BH3.THF 溶液滴加到(R)-2-甲基-CBS-氧氮硼杂环戊烷四氢呋喃溶液中，搅拌 5分钟后，将 5-(2-氯乙酰基)-8-苄氧基-1H-喹啉-2-酮加至该反应体系中，搅拌 15 分钟后，冷却至 5℃，经甲醇淬灭反应后继续搅拌 15 分钟，然后室温下搅拌半小时，真空浓缩，残余物经柱层析分离得到浅黄色化合物，此方法没有说明产率和纯度。
Rancati F 等[27]报道了一篇，与上述方法不同的是还原剂改用了 BH3.Me2S 溶液，并增加了后处理方法，无需柱层析分离。具体操作如下:向反应瓶中加入中间体(8)（26.0 g, 69.9 mmmol）和(R)-2-甲基 CBS-氧氮硼杂环戊烷( 21.3 g,76.8 mmnol),与 3 倍甲苯共沸，于 N2 保护下，悬浮于干燥 THF(400 mL)中，冷却至-20℃，3 小时内加入 BH3.Me2S 溶液（45.4 mL,90.8 mmol,2.0 mol/L 的 THF 溶液）。搅拌一小时，25 mL 甲醇淬灭，升至室温，减压浓缩，残余物用盐酸水溶液洗涤(500 mL,1mol/L)，在室温下搅拌 18 小时，过滤，水洗（100 mL）三次，所得固体溶于乙酸乙酯，加热回流 2 小时，剩余固体趁热过滤除去，滤液浓缩至干得到粗品中间体(4)，用乙酸乙酯/石油醚重结晶，得纯品化合物(4)，收率 76%。不足：此方法收率较高，但是催化剂用量较大，反应条件较为严苛，后处理耗时较长。
2.2.2 不对称氢转移（ATH）法
Lohse, O 等[28]人 2005 年报道的，对异丙基苯甲烷、配体(Lh)和金属 RuCl2 形成的催化剂 Lh-Ru，甲酸:三乙胺(1/7.4)作为还原剂，不对称还原茚达特罗中间体。在三颈烧瓶中，将 11 mg(1S,2S)-(+)-N-对甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺和 9mg[Ru2Cl(对异丙基苯甲烷)]，溶解在 10 mL 甲醇/二甲基甲酰胺(95/5v/V)中，向所得橙色溶液中，加入 9 μL 三乙胺，并将混合物加热至回流达 1 小时 30 分钟，再冷却至 30℃以后，先加入 1 g 化合物 A，然后加入 10 mL 甲醇/二甲基甲酰胺(95/5v/v).加入 0.69 mL 甲酸和 5.1 mL 三乙胺的混合物，并将所得悬浮液搅拌，直到 TLC 显示完全转化。然后将反应混合物减压浓缩，将残余物溶解在 2.5 mL 的四氢呋喃:甲醇=9:1 的混合溶剂中，通过添加 7.2 mL(0.5 当量 HCl)分离产物，真空干燥箱里过夜干燥 。
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第三节 茚达特罗中间体 A 的不对称还原研究............................. 20
3.1 手性配体的初步筛选................................ 20
3.2 中心金属的筛选...................................... 21
3.3 硼氢化钾水溶液的用量及浓度筛选............................ 22
第四节 结论......................30
第五节 实验部分............................................31
5.1 主要实验材料...................................... 31
5.2 主要仪器和设备....................................... 32
5.3 茚达特罗的实验制备步骤................................ 32
第四节 结论
我们设计并合成了一类新型氨基苯酚磺酰胺配体，并将其成功用于催化茚达特罗中间体 A 的不对称还原反应中。经过一系列的筛选，如中心金属，金属与配体比例、溶剂、温度、还原剂用量、添加剂种类及其用量、催化剂用量等反应条件的优化与筛选，确定了中心金属 Ni(TsO)2 与配体 L9，在 0.45 当量硼氢化钾还原剂、22.5 μL 异丙醇添加剂、1,4-二氧六环溶剂的共同作用下，成功催化还原得到茚达特罗手性中间体 B，获得了 92 %收率和 85 %的对映体过量。并且首次实现了以低剂量硼氢化钾为还原剂、金属镍参与的茚达特罗中间体 A 的不对称还原。
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第五节 实验部分
5.1 主要实验材料
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在试管中加入 0.1 mmol 的原始底物 5-(2-氯乙酰基)-8-苄氧基-1H-喹啉-2-酮，加入 1 mL 四氢呋喃溶剂和 0.1 mmol 的硼氢化钾，室温搅拌半小时，TLC 监测，原料点基本完全消失，滴加 0.1 mL 氯化铵溶液(1 mol/L)继续搅拌十分钟后，用少量的饱和氯化铵水溶液淬灭反应，然后 10 mL 乙酸乙酯萃取有机物，减压旋干乙酸乙酯溶剂后直接经硅胶柱分离纯化得到中间体 B 的消旋体。
参考文献（略）