右旋佐匹克隆片的制备工艺和质量检测

第一章文献综述

1镇静催联药物的研究进展
镇静催眠药的使用己经达100年以上，在二十世纪六十年代以前，治疗失眠疾病的镇静催眠药物主要是巴比妥类、中枢神经系统抑制剂（CNS）、水合氯酸等[3]； 60年代以后主要釆用苯二氮卓类药物，70年代以来，第二代苯二氮卓类药物因起效快、耐受性好等特点被广泛应用。最近这些年的一些研究发现，正常情况下使用苯二氮卓类药物也会经常性的产生比较强烈的依赖感，而且在停止用药后，会出现比较严重的停药反应、失眠苒次发生的现象[4]，医药工作者又开始需找新的镇静催眠药物如：非苯二氮卓类、细胞因子、褪黑素等。

1.1巴比妥类药物
巴比妥类药物是巴比妥酸（丙二酰脲）的衍生物，它具有选择性，选择抑制丘脑网状激活系统（ascending reticulate activating system, ARAS），使兴奋向大脑皮层的传递受到阻断[5]。巴比妥类药物可依据用药后睡眠的时间的长短分为4大类，即长效类药物巴比妥，苯巴比妥(.睡眠时间6h-8h)，.中效类药物异戊巴比妥，戊巴比妥（睡眠时间4h-6h），短效类药物司可巴比妥（睡眠时间2h-3h），超短效类硫喷妥钠（睡眠时间大概15min左右）。在第二十世纪三十至五十年代，巴比妥类安眠药是当时流行的，而且确实起到了良好的效果。而在之后的第二十世纪六十年代，慢慢的减少了巴比妥类药物在失眠症上的使用。主要原因：一是出现了一些安眠药更好，完全可以取代巴比妥类药物；二是巴比妥类药物在使用的过程当中涌现了很多的不良反应，使大夫与患者都望而却步。主要是因为后遗作用的产生（头晕、困倦等），一些皮疫、药热、剥脱性皮炎等过敏反应的出现，对呼吸有抑制作用，还有此类药物有严重的肝肾毒性久用可产生耐受性、习惯性、成瘾性、蓄积中毒，这些不良反应在严重时都足以致命，由于上述原因，故临床现在已不再用于治疗失眠症[6]。
这类药物所致的中枢抑制作用太强，耐受性和成瘾高，服药过量是致命的缺点，已逐渐被淘汰。现临床仍在使用中的有口服固体制剂司可巴比妥胶囊、苯巴比妥片，注射用的针剂苯巴比妥钠，硫喷妥钠。

1.2苯二氮卓类药物（BDZ）
BDZ药物主要是通过兴奋中枢苯二氮卓受体来增加氨基丁酸传递而引起效应，另外，当兴奋Y-氨基丁酸受体时，所在的神经元五经色胺、去甲肾上腺素和多巴胺也释放减少，在边缘系统产生了协同抗焦虑的作用的影响，增加了效果[7]。用在镇静催眠上的一些苯二氮卓类衍生物，有安定、氟安定、奥沙西泮、三挫仓等药物。其半衰期时间的长短可以将苯二氮卓类药物分为：短效、中效和长效三类药物。二十世纪六十年代后期主要选择BDZ类镇静催眠药，如安定类等。而到了二十世纪七十年代以来，BDZ类镇静催眠药物的第II代的产品使用非常广泛，其具有起效快，耐受性好的特点，如夸西泮。BDZ类药物在疗效和不良反应上明显优于巴比妥类药物，在二十世纪六十年代以来被广泛的应用在治疗失眠症上。同巴比妥类镇静催眠药物相比较，BDZ药物与BDZ受体结合不具有选择性，BDZ类药物具有以下几个特点：吸收药物速度快、服药后药物起始疗效迅速、对失眠的作用强大、药物所产生的毒性小，治疗慢性失眠可以选择小剂量方法、间断给药方法等特点。临床上把半衰期短的药物用作催眠药，帮助患者入睡；药物半衰期较长的为安眠药，有助于提高患者睡眠深入程度，减少患者晚上醒过来的次数和频繁的做梦。但是不要把用在安眠作用上的药物，选择半衰期长的，不然第二天患者会感到头晕，乏力，昏昏欲睡，从而影响正常的学习和工作。
BDZ类镇静催眠药物在使用的四十多年的时间里发现其主要缺点也是成癥性。研究中发现每天晚上口服三坐企一片普通剂量，如此连续服用7?10天，就会有成瘾性产生，BDZ类其它药物在长期服用后也会有相同的现象发生，所以临床医生不支持失眠患者长时间的使用BDZ类安眠药。而且短效BDZ类药物首次服用对睡眠的诱导更有效，但短效BDZ类药物比长效BDZ类药物更易诱发依赖性。短效BDZ类药物停药后产生的睡眠紊乱具有剂量依赖性[11]，长期用药的患者在断药后引起的系列症状，可采用逐渐减停的方法改善戒断症状。还可以采用药物替代法，有人认为丙戊酸钠可抑制GABA突出后效应，从而加强GABA活动，故可治疗BDZ类的戒断反应。如今对苯二氮卓类药物用作安眠药已经渐渐地限制，正常情况下一种药物服用时间不适合超过4?6周，如果病人不服药仍然失眠，应当换成另一种药物替代。
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2右旋佐匹克隆的理化性质及生物学特征

2.1右旋佐匹克隆的理化性质
右旋佐匹克隆的理化性质如表1-1所示。


2.2右旋佐匹克隆的药代动力学
对健康志愿者（成人及老人）及肝肾疾病者进行了本品的药代动力学研究。健康受试者中，单剂量最高剂量达到7.5ing，并且进行了 7天连续给药试验，剂量分别为1,3和6mg。本品可被快速吸收，大约Ih达峰)，终相半衰期大约为6h。健康成人连续服用本品不蓄积，在1~6ing，分布与剂量呈线性关系。
2.2.1吸收与分布
口服后本品快速吸收。口服后大约Ih达到血药浓度峰值。’血装蛋白结合率低，为52%~59%。红细胞非选择性吸收。
2.2.2代谢
口服后，本品主要通过氧化与去甲基化代谢。主要血衆代谢物为N-氧化右佐匹克隆与N-去甲基右佐匹克隆。N-去甲基右佐匹克隆与GABA受体结合率远低于右佐匹克隆，N-氧化右佐匹克隆与GABA受体结合不紧密。体外实验显示右佐匹克隆代谢与CYP3A4与CYP2E1相关。右佐匹克隆对低温jC藏肝细胞不显示任何对CYP450 1A2，2A6，2C9, 2C19，2D6,2E1, 3A4的抑制作用。
2.2.3消除
口服吸收后，右佐匹克隆消除半衰期大约为6h。口服消旋佐匹克隆，剂量的75%以代谢物的形式在尿液中排出。右佐匹克隆的消除与佐匹克隆相似，小于10% 口服剂量的右旋佐匹克隆以原形药物从尿液中消除。
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第二章右旋佐匹克隆片的制备工艺研究

1仪器与试药

1.1仪器
DP30型单冲压片机（北京国药龙立科技有限公司）
岛津高效液相色谱仪LC-201 OAHT，UV检测器PYD-I硬度仪（天津贝斯特科技公司）
CS-3脆碎度测定仪（天津市国铭医药设备有限公司）
BJ-2崩解测定仪（天津市国铭医药设备有限公司）
GHL-10高效包衣机（小伦包衣设备科技优有限公司）
ZRS-8智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）
电子分析天平AX105 (梅特勒-托利多仪器上海有限公司）

1.2试药
右佐匹克隆原料药粉（哈三联自制）
乳糖FlowLac 100 （德国美剂乐·广州天润药业有限公司代理）
微晶纤维素102 (深圳优普惠药品有限公司）
交联幾甲基纤维素钠（日本旭化成株式会社）
硬脂酸镁（湖州展望化学药业有限公司）
二氧化桂（美国COBAT）
欧巴代17B68000 （上海卡乐康包衣技术有限公司）
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2原料药与辅料的相容性
根据《化学药物制剂研究技术指导原则》，口服固体制剂，若辅料用量较大的（如稀释剂等），可按处方量中比例主药：辅料=1:5的比例混合，用量小的可按处方量中主药：辅料=20:1或10:1，因此在做相容性实验时，润滑剂按照主药：辅料=10:1的比例混合，其他辅料按照处方量中比例主药：辅料=1:5的比例混合按照进行考察。参照药物稳定性指导原则中影响因素的试验方法，分别将辅料与主药按照上述比例混合后，取适量，分别在高温(6(rC)、高湿(25°CRH92.5%)及光照（4500±500Lx)条件下，重点考察性状、有关物质、含量。并将原料药平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。

2.1杂质检测色谱条件的建立
用ZORBAX SB-C18 ( 4.6x250mm,5nm)为填充柱；以乙腈：憐酸盐(8.1 g/1的十二炼基硫酸钠溶液和1.6 g/1的憐酸二氢钠溶液。加入憐酸溶液调节pH至4.0) =38: 62为流动相；流速为1.5ml/min;柱温3(rC) ；检测波长为303nm。取佐匹克隆氧化物对照品(杂质A) 4.0mg加流动相溶解并稀释至10.0ml。取所得溶液lO.Oml加入1.0ml供试液中，并加入流动相稀释至100.0ml,作为系统适用性试验溶液。杂质A和右佐匹克隆峰之间分离度应大于 3.0。

2.2溶出度检测色谱条件的建立
参照高效液相色谱法（中国药典2010版药典二部附录）测定，用ZORBAX SB-C18 ( 4.6x250mm,5Mm)为填充柱；以乙腈：磷酸盐(8.1 g/1的十二焼基硫酸钠溶液和1.6 g/1的磷酸二氢钠溶液。加入磷酸溶液调节pH至4.0)=45: 55为流动相；流速为1.5nil/inin;柱温3(rC) ；检测波长为303nm。精密量取供试品溶液和对照品溶液各20^11，注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算出每片的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定。
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第三章右旋佐匹克隆片剂的质量评价.................................... 27
1仪器与试药.................................... 27
1.1仪器.................................... 27
1.2试药.................................... 27
2实验方法与结果.................................... 27
2.1有关物质检查.................................... 27
2.2溶出度检查.................................... 28
2.3光学纯度检查.................................... 29
2.4含量测定.................................... 30
2.5含量均勻度检测.................................... 31

第四章分析方法的验证

1仪器与试药

1.1仪器DP30型弟冲压片机（北京国药龙立科技有限公司）
岛津高效液相色谱仪LC-2 010 AHT，U V检测器PYD-I硬度仪（天津贝斯特科技公司）
CS-3脆碎度测定仪（天津市国铭医药设备有限公司）
BJ-2崩解测定仪（夫津市国铭医药设备有限公司）
GHL-10高效包衣机（小伦包衣设备科技优有限公司）
ZRS-8智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）
电子分析天平AX105 (梅特勒-托利多仪器上海有限公司）

1.2试药
右佐匹克隆原料药粉（哈三联自制）
乳糖FlowLac 100 (德国美剂乐-广州天润药业有限公司代理）
微晶纤维素102 (深圳优普惠药品有限公司）
交联梭甲基纤维素钠（日本旭化成株式会社）
硬脂酸镁（湖州展望化学药业有限公司）
二氧化桂（美国COBAT）
欧巴代17B68000 （上海卡乐康包衣技术有限公司）
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结论

1根据右旋佐匹克隆的性质，充分参考原研处方，结合国内辅料使用情况，选用经辅料相容性试验筛选出的与相容性良好的辅料进行处方筛选。
2选用微晶纤维素102和乳糖为填充剂，交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，硬脂酸镁为润滑剂，微粉硅胶为助流剂。采用单因素考察分别筛选填充剂比例，助流剂的用量、崩解剂的用量，考察指标为粉末的流动性、片剂外观、硬度、脆碎度、崩解时间、溶出曲线，确定了最优处方。
3最优处方为右旋佐匹克隆片中含有右旋佐匹克隆3mg（主药），乳糖过100目筛55mg（填充剂），微晶纤维素（102）15mg（填充剂），交联羧甲基纤维素钠3mg （崩解剂），二氧化硅0.4mg （润滑剂），硬脂酸镁0.2mg （润滑剂），处方中选取的辅料都是常见的辅料。
4采用单因素考察优化制剂工艺，优化了包括、片剂硬度、包衣增重、原料粒径等项目得出结论右旋佐匹克隆片的硬度为45N~50N,工艺采用将处方量的主药、微晶纤维素、二氧化硅混合球磨12小时（大罐，球磨频率15Hz，小球90个，大球15个），包衣增重为3°/。能保证良好的产品质量，为接下来的生产开发提供了有利的依据。
5对所制得的片剂进行初步的质量评价，包括有关物质检查、溶出度检查、光学纯度检查、含量测定、含量均匀度检査。各项指标均符合国家标准。
6制备一批片剂进行分析方法的验证，包括溶出度方法学验证、有关物质方法学验证、含量方法学验证。论文中充分验证了分析方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、耐用性等。经分析验证各指标均表现良好，为右旋佐匹克隆制剂的质量控制方法提供科学的依据。
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参考文献（略）