1 引言
1.1 问题的提出与研究意义
2010-2013 年，世界血友病联盟（World Federation of Hemophilia，WFH）在“世界血友病日”连续推出“缩小差距，实现血友病患者人人享有治疗”的主题活动，旨在倡议世界各国，尤其是发展中国家积极采取行动，保证血友病患者享有医疗救治和卫生保健服务。2014 年，联合国将血友病人的安全性列为“世界文明城市”的评选指标之一。党的十八大明确提出：“健康是促进人的全面发展的必然要求，是全面建成小康社会的重要内涵”。同年，卫生部将血友病列为我国 20 种农村居民重大疾病之一，并出台《关于做好血友病医疗服务工作的通知》（卫办医政函〔2012〕1101号），要求各省级卫生行政部门高度重视做好血友病医疗服务工作，建立血友病分级诊疗体系，完善病例信息管理制度，推动血友病管理工作持续健康发展。同时，积极促进我国加入“促进血友病关怀全球联合计划”（Global Alliance for Progress，GAP）项目，以期缩短和发达国家在血友病防治之间的差距。
血友病几乎均发生于男性，患者中约三分之二有家族出血史，通过携带致病基因的女性传给后代。另外三分之一可能为基因突变所致。血友病特征性表现为身体任何部位自发或轻度外伤后出血倾向，尤以关节和肌肉部位出血常见。反复出血引起严重的关节肿胀及肌肉缺血坏死。如不能及时治疗，关节畸形和肌肉萎缩常导致肢体残疾，重要脏器的出血严重威胁患者的生命[1]。血友病发病率为 1/10,000,无明显种族和地区差异。WFH 年度调查估算，全球约有 40 万血友病患者，其中 80%的重型患者生活在发展中国家[2-3]。本研究选择血友病护理研究领域作为研究对象，基于以下考虑：
(1) 血友病是一类致残、致死率高的疾病
目前，发展中国家血友病诊疗尚处于起步阶段，近 70%的血友病患者没有得到正确诊断，85%的患者尚未得到或仅得到未达标准的按需治疗[4-5]。重型血友病患者日常生活明显受限，随年龄增长，残疾率和活动影响率都相应增加。重型患儿至青春期残疾率接近 100%。患者早期死亡率高，整体寿命在 30 岁左右[6-7]。20 世纪 80 年代以前，我国对血友病发病情况缺乏详细资料。1986-1989 年，在全国 24 个省市的 37个地区进行的流行病学调查显示，我国的血友病患病率为 2.73/10 万人口[8]。按实际发病率计算，中国至少应有 10 万血友病患者，但 2012 年国内报告患者为 11,108 人[9]，仅占估计病患的 1/10，约 90%的血友病患者被漏诊或误诊。与国外相比，我国血友病患儿的诊断年龄较迟而关节病变发生年龄较早，6-9 岁患儿中 90%存在关节病变，并迅速恶化。重型患者至 6 岁 40-60%已经出现累及两个关节的病变。严重的关节损伤导致近 60%的孩子辍学，>70%的患儿日常生活不能自理。30 岁以上患者中超过 70%伴有关节畸形[10-11]。病变关节的疼痛也让血友病成为“最疼痛的疾病”之一，患者普遍焦虑、抑郁，生活质量明显低于正常人群[12]。
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1.2 国内外相关研究综述
1.2.1 血友病诊疗研究进展
Haemophilia 一词最早由苏黎士大学的 Frieddrich Hopff（1828 年）首先使用，专指遗传性凝血障碍。1868 年，British Medical 的一篇有关英国维多利亚女王家族史的报道将血友病推入公众视野，也因此血友病被冠之“皇室病”(Royal Disease)，并被世界卫生组织评定为影响世界的十大疾病之一[27]。
关节是血友病患者最常见的出血部位，约占所有出血表现的 70%-80%，是导致血友病患者肢残的主要原因。国外统计[28]，最常受累的关节是膝关节、肘关节以及踝关节。中国医学科学院血液学研究所一项针对中国血友病患者的大样本临床出血特征分析调查结果显示[11]，最常受累关节主要集中在膝关节(54%)，其次为踝关节(30%)、肘关节(20%)、髋关节(8%)、肩关节(3%)及腕关节(2%)。在血友病替代治疗产品广泛应用前，约 75%的重型血友病患者发生过肌肉血肿。至今仍有 10%-25%的血友病患者发生肌肉和软组织出血。常见部位是髂腰部和臀部，其次是股四头肌、腓肠肌和前臂肌等[29]。
20 世纪 80 年代以来，发达国家已将确诊血友病的基础检测广泛应用于临床，但在我国多数医院，甚至是部分三级甲等医院，由于种种原因，仍以国际上 20 世纪 60、70 年代的血浆纠正试验、试管法凝血时间等诊断血友病，这也是造成我国血友病诊断率低，甚至发生患者漏诊、误诊的主要原因[30]。而用于确定血友病致病基因、携带者检出和产前诊断的基因诊断，目前国内仅有少数医疗机构可以完成。
凝血因子的产生给血友病患者带来了有效的治疗手段，并使大规模的家庭治疗和预防治疗成为可能，血友病患者的预期寿命也因此大幅提高[31-32]。然而，初期由于制备浓缩凝血因子所需要的大量血浆在采集前没有经过仔细筛检和适当处理，导致HCV、HBV 及 HIV 经血液广泛传播。WFH 从产品质量和安全性角度出发，强烈推荐使用经过病毒灭活的血浆来源或重组凝血因子浓缩物治疗血友病，而不使用冷沉淀或新鲜冰冻血浆[33]。目前，发达国家已经全面禁止不经病毒灭活处理的血制品的应用，患者几乎全部使用了足量的基因重组凝血因子。充足的治疗避免了血友病患者关节损伤、残疾和死亡，他们都能够进行正常的生活和工作，生活质量和平均寿命已与正常人无异。而在发展中国家，85%的血友病患者尚未得到或仅得到了未达标准的按需治疗。多数患者根据自己的经济能力及药物获取状况选择使用血浆源性凝血因子 VIII、凝血酶原复合物、冷沉淀或新鲜冰冻血浆。在经济贫困或偏远地区，冷沉淀或新鲜冰冻血浆是他们唯一能够获得或负担得起的治疗选择。在我国，由于受经济条件、药源匮乏以及保险限额等影响，患者出血后常得不到及时治疗，更做不到“怀疑出血即治疗”。多数患者出血时选择忍受或依赖止痛药维持，仅在严重出血或疼痛难忍时替代治疗，且治疗剂量与疗程与国外发达国家相比严重不足。这种不规范的治疗现状是导致我国血友病患者严重关节病变发生率高的主要原因，极大地影响了患者的生活质量。1991 年，上海复旦大学率先对血友病 B 患者通过基因治疗使血友病患者体内持续合成凝血因子[34]。至今，国际上已有 6 个研究小组报道了血友病基因治疗临床试验，在病毒载体、靶细胞选择、实验动物模型及临床治疗试验方面取得了突破性进展。随着人们对血友病基因突变以及分子病理机制研究的深入，基因疗法最终实现治愈血友病将不再是梦想。
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2 全球血友病研究文献计量分析
血友病是一种需要终生治疗的遗传性疾病，其护理模式的突出特点之一，是贯穿血友病诊疗全程。因而，研究血友病护理就不能不先研究血友病诊疗。我们采用文献计量与信息可视化方法，从全球视野分析血友病研究相关文献，明晰当前血友病研究现状与热点，了解和把握血友病护理的理论前提和基础。
2.1 数据来源与处理
本研究选择“Web of Science 核心合集”数据库作为数据检索源，应用主题检索。主题词是表达文献主题内容的经过规范化处理的名词术语。在 WoS 中，主题词来源于题名、摘要、作者、关键词和 Key Words Plus。利用《医学主题词表》(MeSH)作为主题词检索工具。首先将中文词“血友病”输入英文电子版字典中，得到对应英文词语“Hemophilia / Haemophilia”。将其输入到 PubMed 数据库的 Mesh 主题词框查找对应主题词，获得 7 个相关主题词：HemophiliaA；Hemophilia B；von WillebrandDiseases；Factor XI Deficiency；HemophiliaAwith VascularAbnormality；Factor 8deficiency, acquired 和 F8 protein, human。本研究只限定在因凝血因子 VIII（FVIII）或凝血因子 XI（FXI）缺乏所致的血友病 A 和血友病 B。排除发病机理不同的获得性血友病 (Acquired hemophilia,AH)（由于体内产生抑制因子 VIII 的特异性自身抗体而引起的出血性疾病）和血管性血友病 (von Willebrand disease, vWD)（由于血管性血友病因子基因突变，导致患者血浆血管性血友病因子数量减少或质量异常）。应用布尔逻辑运算符构建检索表达式进行检索，检索式如下：(TS=(Hemophilia OR "Factor XIDeficiency" OR "Factor 8 deficiency" OR "Factor VIII Deficiency" OR "Factor 9deficiency")NOT TS=("Acquired hemophilia") NOT TS=("von Willebrand disease"))。检索时间段为 1965 年至 2014 年，语言不限，文献类型限定为研究论文（Article）和综述（Review）。共检索出 11713 条文献记录。去除重复出现以及不相关的 1377 篇文献记录，最终纳入 10336 篇文献记录作为本研究的样本数据。每条记录均包括作者、题目、关键词、摘要和引文等信息，将所有文献记录分次下载(数据库规定每次下载条目≤500)，以纯文本格式保存。检索时间为 2015 年 1 月 15 日。数据库更新时间为2015 年 1 月 14 日。
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2.2 结果分析
2.2.1 全球血友病研究文献的外部特征分析
2.2.1.1 全球血友病研究文献量
血友病研究最早出现在公元前 1550 年的古埃及纸草文稿中。WoS 收录的首条血友病文献记录为 1904 年 Francis E 发表在 BRITISH MEDICAL JOURNAL 上的 A caseof haemophilia treated with adrenalin chloride。之后至 1964 年，血友病相关研究较少，年均发表文献不足 3 篇。从 1965 年始，历经半个世纪的发展，血友病研究领域不断扩展、深入，研究成果日益增多。本文以 10 年为一阶段，对 1965-2014 年 50 年间WoS 收录的 10336 篇血友病文献进行统计，结果见表 2-1 及图 2-1。图表显示，1965-1974 年共发文 134 篇，10 年间论文发表数量有少许波动和小幅度增减，但整体呈现缓慢增长态势，此阶段发文量占 50 年血友病文献总量的 1.296%，为血友病研究起步阶段。1975-1984 年共发文 293 篇，较前 10 年增长两倍之多，占文献总量的2.835%，呈平缓上升趋势。1985-1994 年共发文 1325 篇，较前 20 年增长了 3 倍，占文献总量的 12.819%，以年均 10 余篇的增幅逐年攀升。1995-2004 年 3533 篇，年均300 篇以上，文献量占总体的 34.182%。其中 2002 年发文突破 400 篇，单年产出接近1965-1984 年 20 年文献总量。2005-2014 年共发文 5051 篇，占总量的 48.868%，接近前期全部血友病研究成果。依据载文量分布，自 2004 年以后，血友病研究即处于持续快速增长阶段。2006 的发文量较上一年度增长 77 篇，增长率为 20.263 %。2012年单年文献产量最高，达到 600 篇。截至 2015 年 1 月 15 日，2014 年论文数量为 568篇。由于 WoS 平台的索引数据库收录期刊论文的时间通常滞后于论文发表时间，2014年实际发文量应高于 568 篇。
2.2.1.2 全球血友病研究文献语种
1965-2014 年间，10336 篇血友病研究文献共涉及 20 种语言。表 2-2 及图 2-2和 2-3 所示，英语是主要语言，共 9765 篇，占总数的 94.476%。其余 571 篇文献分属 19 种语言，占总数的 5.524%。非英文语种中绝大部分文献来自与语种同名的国家（即语种母国）。位列第二至五名的依次为德语、法语、俄语和西班牙语，合计约占非英文文献总数的 89.842%，其他 15 种语言合计只占非英文文献的 10.158%。统计显示，236 篇德语文献发表在 65 种出版物上，92.373%来自德国（189 篇）和其相邻的使用德语的国家（瑞士 17 篇和奥地利 12 篇）。128 篇法语文献中，112 篇来自法国本土（87.5%），其余少数来自瑞士（4 篇）和非洲法属领地（12 篇）。90 篇俄语文献以俄国及前苏联加盟共和国为主。59 篇西班牙文文献来源较复杂，一半左右来自西班牙本土（27 篇），一半来自中南美洲各国（32 篇）。5 篇汉语文献均出自PROGRESS IN BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS，仅占非英文文献中的 0.876%，占WoS 全部收录文献量的 0.048%，文献作者均来自中国大陆地区。
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3 国内血友病研究中文文献计量分析.......................51
3.1 数据来源与处理....................................51
3.2 结果分析...........................................52
3.3 讨论与小结.........................................63
4 全球血友病护理研究文献计量分析........................64
4.1 数据来源与处理.....................................64
5 国内血友病护理研究中文文献计量分析.....................76
5.1 数据来源与处理......................................76
5.2 结果分析.............................................76
5 国内血友病护理研究中文文献计量分析
采用文献计量方法对我国国内血友病护理研究中文文献进行分析，全面探究国内血友病护理研究现状，查找与先进国家间的差距，为有针对性地提高我国血友病护理研究及探索适合我国国情的血友病护理模式提供参考依据。
5.1 数据来源与处理
以 CNKI 的中国学术期刊网络出版总库和万方数据知识服务平台作为国内文献检索数据库。CNKI 和万方数据知识服务平台在收录期刊上略有不同，为了免于文献纳入疏漏，同时对这两个数据库进行检索。
应用主题检索，在 CNKI 高级检索中检索：主题=血友病 不含 主题=“血管性血友病”不含 主题=“获得性血友病”并且 主题=护理。模糊检索，检索时间段为 1949年至 2014 年，来源期刊为全部期刊，检索时间为 2015 年 1 月 20 日，共检出文献 162篇。在万方数据知识服务平台高级检索中检索：主题=血友病 非 主题=“血管性血友病”非 主题=“获得性血友病”与 主题=护理。检索时间段为 1990 年至 2014 年，选择期刊论文，检索时间为 2015 年 1 月 20 日。共检出文献 173 篇。因时滞原因，两个数据库对 2014 年出版的文献收录不全，检索文献量可能较实际总量略少。检索数据去重合并，并筛选剔除与主题不相关的文献资料，最终获得符合研究条件的 207篇论文。因数据库收录的第一篇血友病护理文献发表于 1985 年，因此本研究实际检索时间段为 1985 年--2014 年。将获得的全部论文的题录信息包括篇名、作者、机构、关键词、摘要、基金、刊名、发表年、分类号等转换到 Excel 表中，对检索结果进行文献计量分析。影响因子数据来自 2013 年《中国期刊引证报告（扩刊版）》。
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5.2 结果分析
5.2.1 国内血友病护理研究中文文献的外部特征分析
5.2.1.1 国内血友病护理研究中文文献量
我国血友病护理研究起步较慢。1985 年刊登在《国外医学(卫生经济分册)》中的一篇介绍国外研究新动向的文章：“一项由州支付经费的综合性血友病护理计划的社会经济学评价”，开启了我国对血友病护理的初步认识。值得注意的是，这也是第一篇血友病与卫生经济学的交叉研究。见诸期刊的第一篇中文文章为李克敏和张士华1986 年发表在《护士进修杂志》的“血友病严重出血的护理及预防”，文章首次对血友病出血护理进行了阐述。之后至 2000 年，各相关期刊可见血友病护理研究报道，但发文量极少，平均每年不足两篇。2001 年开始，血友病护理研究开始逐渐增多，至 2005 年达 10 篇，之后每年发文量基本维持在 10 余篇左右，至 2011 年上升至 23篇。2012 年 27 篇，2013 年升至 32 篇，2014 年 8 篇（由于数据库收录时滞的原因，检索文献量可能较实际总量略少）。表 5-1 及图 5-1 可以看出，近 10 年血友病护理的发文量是前 20 年的 3.6 倍，表明近年来国内血友病护理研究逐渐受到重视，虽起步慢，但发展较为迅速。
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6 结论与讨论
6.1 研究结论
6.1.1 欧美发达国家在血友病研究领域优势明显
血友病研究在国外具有悠久的历史，早期推动血友病进展的多项研究均来自欧美国家。1965-2014 年 50 年间，从世界各国血友病研究的科研产出及影响力来看，发文量位居前 5 位的国家是美国、英国、德国、意大利和法国。研究机构成果居前 5 位的国家是美国、英国、瑞典、荷兰和法国。高产作者多集中在美国、意大利、瑞典、德国及英国。高被引论文分布前 5 位的是美国、意大利、瑞典、英国和德国。从总被引频次看，位居前 5 位的国家是美国、英国、意大利、德国和法国。篇均被引频次前 5位的国家是美国、意大利、英国、德国和瑞典。由此可见，美国、英国、意大利、德国和法国在血友病研究领域具有明显的优势。亚洲国家除日本在论文产出、研究机构、研究人员排名上尚具一定竞争实力外，其余亚洲国家在血友病研究领域不具有优势。按发病率计算，我国血友病患者至少应有 10 万人，远高于其他国家的患者人群，潜在的高患病人群基数，却鲜有参与国际竞争的研究成果。
由上可见，美国、英国、意大利、德国和法国是我国血友病研究的标杆国，特别是研究力量投入及研究成果均位于世界前列的美国，可将其确立为卓越标杆，即最高追求目标。而与中国同属亚洲国家，地理距离、人种基因接近，文化相似的日本，其在血友病领域的研究经验值得我国学习与借鉴。
6.1.2 血友病科研投入与合作呈上升趋势
西方发达国家一直重视血友病研究，科研投入力度逐年增加。本研究统计显示，1965-2014 年 50 年间全球共有 5418 个研究机构参与了血友病研究，平均增长速度为每 10 年 89.2%，前 20 位研究机构多来自欧美发达国家，亚洲国家中日本位居第 19位。全球 26880 名研究人员投入到对血友病的研究，平均增长速度为每 10 年 75.75%，前 20 位高产作者中 19 位来自欧美发达国家。56.532%的论文标注有基金资助，基金项目种类逐年增多，共有来自政府及非政府的 806 个基金资助项目。发文量最多的前20 位基金资助机构中有 11 家来自跨国生物制药公司。相形之下，尽管我国国内的血友病研究机构、人数及基金项目也呈逐年增多趋势，但整体投入仍远远落后于发达国家。差距的产生与国家/地区间经济状况、医疗卫生资源配置及重视程度相关[115]。
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参考文献（略）