第 1 章 绪 论
1.1 相关概念
1.1.1 肝衰竭
肝衰竭（liver failure，LF）是一种病情凶险，发展迅速，预后不佳，病死率极高的疾病。多年来，对于肝衰竭的病因、定义、分类、诊断和治疗等问题一直是国内外讨论的核心内容[1]。中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组和中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组[2]在 2012 年的肝衰竭诊治指南中将肝衰竭定义为：肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。目前肝衰竭可分为急性和慢性两大型。根据病理组织学特征和病情发展速度，将急性肝衰竭分为急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）、亚急性肝衰竭（subacute liver failure,SALF），将慢性肝衰竭分为慢加急性（亚急性）肝衰竭（acute-on-chronic liver failure,ACLF）和慢性肝衰竭（chronic liver failure, CLF）[2]，具体见表1.1。
1.1.2 血浆置换
apheresis一词源于希腊语aphairesis，意为“分离、删除”。 1914年，该词被 Abel等[3]用于描述人工血浆交换治疗，2006中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组[4]提出了，血浆置换(plasma exchange）是指借助一种体外的机械、理化或生物装置，清除患者体内蓄积的各种有害物质，补充必需物质，改善内环境，暂时及部分替代肝脏功能的治疗方法。随着血浆置换在临床的广泛应用，其定义也日渐完善，2012 年，Winters[5]介绍了美国血浆置换的临床指南，将血浆置换定义为血浆置换是指将患者的血液引出体外，利用血浆分离器膜的侧孔将患者的血浆和血细胞分开，然后将血细胞与新补充的血浆或代血浆一起回输到患者体内，最终清除患者体内蓄积的致病因子、改善内环境，达到治疗疾病的目的，这与国内2013年葛勤敏，边帆等的定义一致[6]。
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1.2 研究背景
1.2.1 肝衰竭患者目前尚无特效疗法，病因复杂，病死率高，单纯内科治疗效果不佳
肝衰竭发病机制复杂，治疗难度高，是我国目前病死率较高的疾病，其主要原因是肝细胞严重受损，出现严重代谢紊乱和毒性物质堆积，影响肝细胞再生及其功能恢复，进而造成其他脏器功能损害，导致疾病进一步恶化。多种因素均能导致肝衰竭的发生，在我国引起肝衰竭的首要病因是病毒性肝炎，其中乙型病毒性肝炎占据首位，其次是药物及肝毒性物质，而在欧美国家，药物及肝毒性物质是引起急性、亚急性肝衰竭的主要原因，其次是病毒性肝炎与自身免疫性肝炎[2]，另外妊娠期急性脂肪肝、先天性代谢异常、细菌或寄生虫感染等也可以导致肝衰竭的发生。
肝衰竭患者由于病情发展迅速，尚无特效药物和治疗手段，目前强调综合治疗，主要包括内科综合治疗、人工肝支持治疗、肝移植等。内科综合治疗主要包括病因治疗、营养支持治疗、并发症预防等药物治疗，因内科治疗并不能阻断有毒物质对肝细胞的损害，难以达到理想疗效，肝衰竭是一个难以攻破的医学难题，肝移植是目前唯一可治愈肝衰竭的方法，但由于其技术条件要求肝源供应困难，费用昂贵，因此实际顺利获得肝移植患者的数量不到总的需要移植患者的 1/10，据报道，2002 年美国在一年内大约有1978 名肝衰竭患者在等待肝移植的治疗中死亡，目前这个数字还在不断增长[7]，国内外报告肝衰竭患者病死率高达 60% 80%，因此提高患者生存率成为肝病学界研究的热点之一[8]。
1.2.2 血浆置换是目前国内最常用的一种人工肝技术，适用于各种重型肝炎，并取得了显著疗效
血浆置换是近年来治疗肝衰竭发展迅速且有效的治疗方法，可作为肝移植的过渡支持手段，解决了患者肝移植供体匮乏的主要问题，为肝移植创造条件。目前血浆置换在临床上应用已非常广泛，可以减轻和阻止存活肝细胞的继续死亡，为肝细胞再生提供宝贵时间，其可以暂时代替一部分肝脏的功能，给病变的肝脏提供支持作用，已成功地抢救了一批肝衰者的生命，效果显著[9]。血浆置换的原理是使血液通过血浆分离器，利用分离器膜的侧孔滤出并丢弃含有毒素及有害物质的血浆，补充正常人的新鲜血浆或冷冻血浆。血浆置换治疗能够清除血液中胆红素、内毒素、芳香族氨基酸等毒性物质，稳定内环境，为肝细胞再生及肝功能恢复赢得时间，此外血浆置换可以代替肝脏的部分生物合成功能，补充肝功能不全患者体内缺乏的白蛋白、凝血因子等多种生物活性物质，可以显著改善重型肝炎患者的临床症状，降低出血等并发症的发生率，最终达到改善肝衰竭患者的预后，提高患者的生存率[10-11]。
血浆置换由于所需设备简单、操作方便，在国内外临床迅速发展使用。1956 年，Sorrention 首先提出了人工肝的概念，1959 年 Nose 报道了应用含肝脏组织的体外反应器的血液灌流装置，推出了离心式血浆分离器，1974 年 Gazzard 报道了利用活性炭灌流技术治疗肝性脑病，治疗效果显著。1976 年 Opolon 等使用聚丙烯腈膜和传统铜仿膜对猪的肝功能衰竭模型进行血液透析对比研究，验证了新型膜技术在人工肝应用上的可行性及有效性。20 世纪 80 年代中期，李兰娟等开始研究血浆置换技术，建立了人工肝平台，规范了重型肝炎行血浆置换治疗的方法，提出了血浆置换是目前治疗肝衰竭有效的方法，2005 年国内的张海涛[12]等报道 32 例肝衰竭患者行 PE 治疗的好转率为 66.7%，2011 年郑三菊[13]等报道应用 PE 治疗 50 例慢加急性肝衰竭患者，肝衰竭早、中、晚期的有效率分别为 95.8%、43.8%、20.0%，综合近期国内外研究报道血浆置换可快速减轻患者临床症状、改善肝功能，较单纯内科治疗疗效好，可以显著改善患者预后[14-17]。
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第 2 章 研究对象与方法
2.1 研究对象
2.1.1 纳入标准
（一）符合 2012 年中华医学会感染学分会肝衰竭与人工肝学组制定《肝衰竭诊疗指南》标准，均符合血浆置换治疗的条件。
（二）年龄大于 18 周岁。
（三）均采用内科常规的基础治疗。
（四）入选患者均愿意参加本项研究，阅读知情同意书并签字。
2.1.2 排除标准
（一）伴有心、肾、肺等多器官功能衰竭者。
（二）年龄小于 18 周岁。
（三）对治疗过程中所需使用的血浆、代血浆、肝素或其他药物高度过敏者。
（四）合并原发性肝癌或转移性肝癌或其他系统的恶性肿瘤者。
（五）患者不愿意配合本次研究。
（六）治疗中放弃治疗，自动出院患者。
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2.2 研究方法
成立血管通路选择小组，小组成员组成为：副主任医师1名、主治医师2名、主管护师2名、护师2名。治疗前血管通路小组根据患者病情、血管条件、经济状况等因素综合评估，按照最终选取血管通路类型将研究对象分为颈内静脉置管组与动-静脉穿刺组，两组患者入院时均常规检测血常规、凝血常规、肝功等。入院后两组患者均给予常规内科综合治疗，包括病因治疗、对症治疗、补充白蛋白、凝血因子、保肝、降酶及应用利尿药物等。
2.2.1 血浆置换治疗方法
（一）仪器设备：统一应用MultiFiltrate机（德国费森尤斯公司），EC-40W模型血浆成分分离器（日产）。
（二）治疗前准备：选用生理盐水1000ml﹢40mg肝素钠注射液预冲血管路及血浆分离器，浸泡15～20min后用生理盐水2000ml将循环血路的肝素盐水冲洗干净，根据患者的病情及凝血指标给予500～2000U低分子肝素钠抗凝处置。
（三）血管通路的建立操作路径：导管组由主治医师以上职称完成置管，穿刺组由科室护师及以上护士穿刺完成。
（四）血浆置换治疗参数设置：治疗中血流量100 150ml/min，血浆分离速度20 25ml/min,每次置换血浆量2000 2400ml,治疗时间为90 120min。
（五）血浆置换过程中的监测与处置：为预防低钙血症及发生过敏反应，治疗中予10%葡萄糖酸钙20ml﹢5%葡萄糖250ml静脉输入，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠20mg静脉注射。治疗过程中全程应用心电监护，予双鼻塞式吸氧2～3L/min，严密监测患者的血压、心率，每间隔15分钟记录血液净化仪动脉压力、静脉压压力、病情变化等，出现异常立即报告医生并详细记录。
（六）血浆置换相关临床症状评估工具与方法:采用长海痛尺评估患者建立血管通路时的疼痛程度，通过血管通路小组成员术后随访进行评估治疗前后患者的睡眠、食欲、乏力、瘙痒变化情况。
(七) 血浆置换的治疗次数：血浆置换的治疗次数根据患者的病情、血库血浆供应状况等因素决定。
（八）血管通路所需费用计算：导管组每例患者第一次治疗到导管拔除所需颈内静脉导管材料费、手术费、导管维护费；穿刺组每例患者第一次治疗到最后一次治疗所需穿刺针材料费、穿刺治疗费。
2.2.2 调查与观察指标
（一）患者一般资料：主要包括姓名、性别、年龄、肝衰竭的类型及致病因素等。
（二）治疗过程中的主要监测指标：血流速度、血液净化机的动脉压力、血液净化机的静脉压力。
（三）两组患者血浆置换相关并发症：皮疹、低血压、口周麻木、寒战、胸闷等。
（四） 两组患者血管通路相关并发症：血流量不足、穿刺失败、皮下血肿、误伤动脉血管或静脉血管、穿刺处渗血、体外循环凝血、导管或穿刺针滑脱、血管通路相关感染等。
（五）两组患者治疗前后生化、凝血指标：监测血浆置换治疗前后12h内两组患者的总胆红素（TBIL）、直接胆红素(DBIL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、凝血酶原时间(PT)。
（六）两组患者血浆置换相关临床症状：建立血管通路时血管穿刺的疼痛程度、每例患者第一次血浆置换治疗后24h，患者睡眠、食欲、乏力、瘙痒临床症状变化情况。
（七）血浆置换治疗后患者临床转归情况：主要包括：治愈、好转、无效。
（八）建立血管通路所需费用：导管组材料费、手术费、封管换药费用；穿刺组穿刺针材料费、穿刺治疗费。
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第 3 章 结 果................................................ 12
3.1 治疗前两组患者的一般资料、生化、凝血指标对比.......... 12
3.2 两组患者治疗过程中的主要监测指标对比.................. 13
3.3 两组患者血浆置换相关并发症发生情况对比................ 14
3.4 两组患者血管通路相关并发症发生情况对比................ 14
第 4 章 讨 论............................................... 18
4.1 肝衰竭患者血浆置换治疗时血管通路的选择优先次序 ........ 18
4.2 导管组治疗时的主要监测指标较穿刺组更为安全、稳定 ...... 19
4.3 两组患者血浆置换相关并发症发生率与血管通路的选择无关 .. 20
第 5 章 结 论............................................... 25
第 4 章 讨 论
血浆置换技术护理工作要求高、难度大，血管通路不佳会影响治疗效果，甚至导致整个治疗无效，因此正确的选择血管通路是保证血浆置换治疗顺利进行的前提。动-静脉穿刺法的优点是该通路方便、安全、经济等，缺点是需要反复穿刺，且穿刺疼痛较明显，皮下血肿发生率高；颈内静脉置管法的优点是导管置入后无需再次穿刺，且疼痛不明显，缺点是导管留置期间患者生活不便、治疗成本高，且导管渗血发生率高。本研究对 52 例颈内静脉置管患者和 56 例直接动-静脉穿刺患者的血管通路使用情况进行了分析对比，了解并掌握了两种血管通路的建立和使用现状，初步探讨适合肝衰竭患者的最佳血管通路方式。
4.1 肝衰竭患者血浆置换治疗时血管通路的选择优先次序
本项研究表明，动-静脉穿刺法与颈内静脉置管法各有优缺点，两种血管通路均操作简单，安全，血流速度充足，为肝衰竭患者行血浆置换治疗提供了安全保障。两种血管通路的选择原则如下，对于大部分肝衰竭患者无绝对优先次序，应根据肝衰竭患者的病情、血管条件等因素具体情况具体分析；如果肝衰竭患者凝血酶原活动度低于 20%，置管后容易引起导管出口处渗血，建议选择行动-静脉穿刺法；如果肝衰竭患者自控力较差或者合并肝性脑病无法自主配合治疗，无法进行动-静脉穿刺术或穿刺后无法有效固定，建议直接选择颈内静脉置管法。本研究中 1 例患者行第三次血浆置换治疗时，颈内静脉导管动脉端堵塞，颈内静脉导管静脉端抽吸通畅，给予调整患者体位及导管位置后，颈内静脉导管动脉端仍抽吸阻力大，无法达到血液净化机所需血流速度，经血管通路选择小组研究最终选择使用颈内静脉导管静脉端引血，穿刺患者右侧肘正中静脉建立血液回路，顺利完成治疗。1 例患者颈内静脉置管失败，最终选择动-静脉穿刺法，2 例患者反复穿刺桡动脉、足背动脉均失败，改为选择使用颈内静脉置管法，由此表明：肝衰竭患者行血浆置换治疗时，首先选择使用的血管通路建立失败，可以更换另外一种血管通路建立方式，两者之间为互相替补关系。
4.2 导管组治疗时的主要监测指标较穿刺组更为安全、稳定
肝衰竭患者由于自身凝血功能障碍，在行血浆置换治疗时应尽量减少抗凝剂的使用，但由于新鲜血浆中含有凝血因子，大量输入后可以提高患者凝血机制，增加了体外循环凝血的发生率。血浆置换治疗时，提供足够的血流量可以有效预防体外循环凝血的发生，本研究中导管组血流量为 120 150 ml/min ，平均(138.60±1.15 )ml/min，其中 2例患者出现流量不足。穿刺组血流量为 80 150 ml/min ，平均(129.10±1.37 )ml/min，其中 2 例患者出现治疗血流量不足。组间对比导管组较穿刺组更能提供较为充足的血流量；从血液净化机动脉压力、血液净化机静脉压力情况来看，导管组动脉压力(49.43 ±3.56)mmHg，静脉压力(32.78±2.35)mmHg。穿刺组动脉压力(72.43 ±5.32) mmHg，静脉压力(77.21±2.40) mmHg。导管组较穿刺组血液净化机压力更为稳定、安全。
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第 5 章 结 论
有关血浆置换的研究中,几乎所有严重并发症都与血管通路的选择有关。在早期的研究中，中心静脉导管并发症发生率为17%[63-64]，本项研究中导管组2例患者出现血流量不足，1例患者揭开导管敷料，翻转导管同时使用20ml注射器抽吸导管，通畅无阻力，固定好导管再开始治疗，1例患者翻转后动脉端抽吸阻力大，使用导管静脉端引血，穿刺右侧上臂肘正中静脉建立回路，穿刺静脉一般选择肘正中静脉、肘部头静脉、或者肘部贵要静脉。颈内静脉导管流量不佳时，可以使用尿激酶1万u/ml溶栓；动-静脉穿刺组如果出现流量不足，立即观察动脉穿刺针处有无肿胀、疼痛、穿刺针有无脱出，观察后如果无异常，可以轻轻翻转穿刺针，翻转无效，立即使用医用三通将动脉-静脉对接，建立体外循环后重新穿刺动脉后继续治疗，如果穿刺无法建立所需血流量或穿刺失败，建议选择使用颈内静脉置管法。
本组研究中，不同资历的护士在患者疼痛评估程度方面有差异，在今后的研究中应成立双人疼痛评估小组，以减少偏倚；另一方面应进一步深入研究血管通路的选择与患者的性别、血型、治疗次数等因素的相关性。目前国内肝衰竭血浆置换患者血管通路的选择尚无指南标准，通过本项研究可以为肝衰竭血浆置换患者血管通路指南的建立提供有效依据。
参考文献（略）
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